© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części tej publikacji bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Dorota Kobierzewska

Producent: Magdalena Preder

Projekt okładki, stron tytułowych i wnętrza: Lidia Michalak-Mirońska

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5707-2

PZWL Wydawnictwo Lekarskie Sp. z o.o.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

Autorzy

prof. nadzw. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk

Katedra i Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii, Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

prof. dr hab. n. med. Rodryg Ramlau

Katedra i Klinika Onkologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Katarzyna Stencel

Katedra i Klinika Onkologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Adam Płużański

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Magdalena Knetki-Wróblewska

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Spis treści

Słowo wstępne

Odwracalne inhibitory osi EGFR w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Paweł Krawczyk

Inhibitory nieodwracalne tyrozynowej kinazy EGFR. Adam Płużański

Przeciwciała monoklonalne anty-EGFR. Katarzyna Stencel, Rodryg Ramlau

Działania niepożądane związane ze stosowaniem TKI. Magdalena Knetki-Wróblewska

Słowo wstępne

Szanowni Państwo,

na przestrzeni ostatnich lat dokonał się znaczący postęp w zakresie leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Niewątpliwie do tego sukcesu przyczyniły się dynamiczny rozwój medycyny spersonalizowanej i biologii molekularnej oraz pojawienie się nowych grup leków (leki immunokompetentne, leki ukierunkowane molekularnie). Dysponujemy też coraz bardziej kompletnymi schematami postępowania, które obejmują coraz większą grupę pacjentów.

W chwili obecnej leczenie NDRP ukierunkowane molekularnie obejmuje możliwość zastosowania przeciwciał monoklonalnych, inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu, ALK i ROS-1 oraz wielokinazowych inhibitorów neoangiogenezy.

W niniejszym opracowaniu omówiono inhibitory osi EGFR, jako nową możliwość leczenia chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Publikacja została podzielona na cztery bloki tematyczne, w której autorzy kolejno opisują: odwracalne inhibitory osi EGFR, inhibitory nieodwracalne tyrozynowej kinazy EGFR, przeciwciała skierowane przeciwko EGFR oraz najczęściej występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem TKI.

W rozdziale dotyczącym odwracalnych inhibitorów osi EGFR w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca prof. Paweł Krawczyk zwraca uwagę na to, że standardem w leczeniu chorych na NDRP z aktywującymi mutacjami genu EGFR jest stosowanie dwóch odwracalnych IKT EGFR: gefitynibu i erlotynibu. Są one zarejestrowane i refundowane w Polsce zarówno w pierwszej, jak i w drugiej linii leczenia u chorych na NDRP z mutacjami w genie EGFR. Autor podkreśla też, iż odwracalne IKT EGFR na trwałe weszły do algorytmu terapeutycznego u chorych na miejscowo zaawansowanego i zaawansowanego NDRP. Jednocześnie, do algorytmu diagnostycznego w tej chorobie dołączyła konieczność wykonywania testów molekularnych, w celu zbadania obecności mutacji genu EGFR w komórkach nowotworowych. Lektura tego artykułu to również doskonała możliwość zapoznania się z analizą skuteczności stosowania odwracalnych IKT EGFR oraz ich toksyczności. Terapia odwracalnymi IKT EGFR, podobnie jak każda terapia przeciwnowotworowa, nie jest pozbawiona działań ubocznych. Jednak, jak autor słusznie podkreśla, w porównaniu do chemioterapii, działania niepożądane IKT EGFR mają odmienny charakter, mniejsze nasilenie oraz rzadko powodują konieczność przerwania leczenia, a jeszcze rzadziej prowadzą do zgonu.

Kolejny rozdział publikacji opisuje inhibitory nieodwracalne tyrozynowej kinazy EGFR. Doktor n. med. Adam Płużański jeszcze raz wyraźnie zaznacza, iż zastosowanie IKT EGFR u chorych z obecną mutacją aktywującą w genie EGFR jest standardem postępowania w pierwszej linii zaawansowanego NDRP. Autor skupia się na omówieniu inhibitorów drugiej generacji nieodwracalnie wiążących się z wewnątrzkomórkową domeną receptorów HER1, HER2 i HER4, do których należą afatynib i nieposiadający jeszcze rejestracji Europejskiej Agencji Leków – dakomitynib. Artykuł zawiera też ciekawe spostrzeżenia dotyczące różnic pomiędzy inhibitorami odwracalnymi i nieodwracalnymi drugiej generacji.

Odrębną klasę leków ukierunkowanych molekularnie, które zaliczane są do leków biologicznych, wykazujących charakterystyczny mechanizm działania i profil toksyczności, stanowią przeciwciała monoklonalne. Autorzy rozdziału poświęconego temu tematowi – prof. Rodryg Ramlau i dr Katarzyna Stencel – opisują przeciwciała skierowane przeciwko EGFR, z wyraźnym zaznaczeniem, iż nie są to jedyne cele molekularne dla przeciwciał monoklonalnych. Jak dotąd żadne z monoklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko domenie zewnątrzkomórkowej receptora EGFR poza necitumumabem nie uzyskało statusu rejestracyjnego w leczeniu NDRP. Opierając się na wynikach badań klinicznych z nowymi cząsteczkami z tej grupy leków, zdecydowanie można przyjąć hipotezę, iż faktyczne zastosowanie przeciwciał jest ciągle przed nami.

Ostatni rozdział omawia zagadnienia związane z epidemiologią, profilaktyką i leczeniem najistotniejszych z punktu widzenia praktyki klinicznej działań niepożądanych TKI. Autorka dr n. med. Magdalena Knetki-Wróblewska wykazuje, iż najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zmiany skórne i śluzówkowe oraz biegunka. Objawy te mogą pojawić się praktycznie u wszystkich chorych, ale tylko w nielicznych przypadkach stopień ich nasilenia stanowi wskazanie do przerwania lub trwałego zakończenia leczenia.

Serdecznie zapraszam do lektury wszystkich rozdziałów. Liczę, iż będą one przydatne w Państwa codziennej praktyce zawodowej.

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski

Odwracalne inhibitory osi EGFR w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca
Prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk
Katedra i Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

DIAGNOSTYKA

Standardem leczenia I linii u chorych na miejscowo zaawansowanego (przy braku możliwości stosowania chemioradioterapii) lub zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi genu receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) jest stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (IKT) EGFR. Mechanizm działania IKT EGFR polega na odwracalnym lub nieodwracalnym łączeniu się z kinazą tyrozynową EGFR. Kinazy tyrozynowe są enzymami przeprowadzającymi proces fosforylacji specyficznej dla siebie cząsteczki białka. Fosforylacja prowadzi zwykle do zmiany konformacji tej cząsteczki i w konsekwencji do wzrostu jej aktywności oraz zdolności do wiązania z innymi cząsteczkami szlaków wewnątrzkomórkowych. Ufosforylowany EGFR ma zdolność do pobudzenia szlaków przewodnictwa wewnątrzkomórkowego, w skład których wchodzą białka RAS, BRAF, MEK i ERK lub PI3K, AKT i mTOR. Konsekwencją pobudzenia tych szlaków jest aktywacja czynników transkrypcyjnych, wzrost transkrypcji i zwiększenie zdolności do proliferacji komórek. W naturalnych warunkach aktywacja EGFR zachodzi pod wpływem przyłączenia się do niego odpowiednich ligandów oraz w wyniku homodimeryzacji lub heterodimeryzacji z innymi receptorami rodziny HER. W przypadku wystąpienia mutacji aktywujących w eksonach 18–21 genu EGFR, jak ma to miejsce w komórkach NDRP, dochodzi do autonomicznego działania kinazy tyrozynowej EGFR i pobudzenia szlaków przekaźnikowych bez konieczności przyłączenia się liganda do EGFR. Wówczas zablokowanie kinazy tyrozynowej EGFR przez drobnocząsteczkowe IKT skutkuje zahamowaniem przekazywania sygnału do wnętrza komórki i jej eliminacją w drodze apoptozy (1).

Mutacje w eksonach 18–21 genu EGFR (w jego domenie kodującej kinazę tyrozynową) występują u 7,5–14% chorych na NDRP rasy kaukaskiej, częściej u osób niepalących, kobiet (zwłaszcza u kobiet przed 40. rokiem życia i kobiet w wieku podeszłym) oraz u chorych na raka gruczołowego. W Polsce standardem jest badanie mutacji genu EGFR w eksonach 18–21, które występują z częstością większą niż 1% wśród wszystkich znanych mutacji. Badanie mutacji genu EGFR przeprowadza się u chorych na NDRP o typie innym niż płaskonabłonkowy. Najczęściej wykorzystuje się do tego celu technikę PCR (ang. polymerase chain reaction) wykonywaną w czasie rzeczywistym (ang. real time PCR). Materiałem do badań są tkanka nowotworowa lub komórki nowotworowe przechowywane w postaci bloczków parafinowych lub preparatów cytologicznych wybarwionych hematoksyliną i eozyną, a rzadko także krew obwodowa (czułość badania mutacji genu EGFR w wolnym krążącym DNA nie jest często wystarczająca do wykrycia tej nieprawidłowości genetycznej). Najczęściej występującymi mutacjami genu EGFR u polskich chorych są delecje w eksonie 19 (ponad 50% znanych mutacji tego genu) oraz substytucja Leu858Arg w eksonie 21 (ponad 30% znanych mutacji tego genu). Rzadkie mutacje genu EGFR lub współistnienie rzadkich i częstych mutacji tego genu stwierdza się u ponad 15% chorych na NDRP z mutacjami genu EGFR (2).

ODWRACALNE IKT EGFR

W Polsce i na świecie w leczeniu chorych na NDRP z aktywującymi mutacjami genu EGFR stosuje się dwa odwracalne IKT EGFR: gefitynib i erlotynib (inny odwracalny IKT EGFR – lapatynib – blokuje także HER2 i znalazł zastosowanie u chorych na raka piersi z nadekspresją HER2). Odwracalne IKT EGFR wiążą się w sposób niekowalentny (w odróżnieniu od nieodwracalnych IKT EGFR) z miejscem wiążącym ATP w kinazie tyrozynowej EGFR. Niekowalentny sposób wiązania z kinazą tyrozynową EGFR powoduje, że działanie odwracalnych IKT EGFR ustaje po pewnym czasie mimo braku złuszczenia EGFR z powierzchni komórek nowotworowych (1).