© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2016

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Rreprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Magdalena Pluta

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak

Ilustracja na okładce: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Avicenna_Drawing.jpg

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL: Tomasz Szymański / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2016 r., (wyd. I)

Warszawa 2016

ISBN 978-83-200-5102-5

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680-44-88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

AUTORZY

Prof. dr hab. n. med. Halina Bartosik-Psujek

Klinika Neurologii

Wydział Medyczny

Uniwersytet Rzeszowski

Dr n. med. Tomasz Berkowicz

Oddział Neurologiczny i Udarowy

Miejskie Centrum Medyczne

Szpital dr. K. Jonschera

Dr hab. n. med. Izabela Domitrz

Katedra i Klinika Neurologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak, prof. nadzw. CMKP

Klinika Neurologii i Epileptologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Jacek Juszczyk

Profesor emerytowany

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Alicja Kalinowska-Łyszczarz

Katedra i Klinika Neurologii, Zakład Neurochemii i Neuropatologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk

Klinika Neurologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Marta Lipowska

Katedra i Klinika Neurologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Maria Łukasik

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Jan P. Mejnartowicz

Klinika Neurologii i Chorób Naczyniowych Układu Nerwowego

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

SP ZOZ MSW im. prof. L. Bierkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Sławomir Michalak

Zakład Neurochemii i Neuropatologii

Katedra Neurologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Zespół Kliniczno-Badawczy Chorób Neuroimmunologicznych

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek

Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego

Gdański Uniwersytet Medyczny

Oddział Neurologii

Szpital św. Wojciecha, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o.

Prof. dr hab. n. med. Agnieszka Słowik

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. n. med., Tomasz Sobów, prof. nadzw.

Zakład Psychologii Lekarskiej

Katedra Nauk Humanistycznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Dr n. med. Marcin Wnuk

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

SPIS TREŚCI

Przedmowa

Wykaz ważniejszych skrótów

ROZDZIAŁ 1. Leczenie zakażeń układu nerwowego
Jacek Juszczyk

Bakteryjne zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Etiologia

Neuropatologia i patogeneza

Objawy kliniczne

Badania laboratoryjne

Badania obrazowe

Leczenie

Zapobieganie

Ropień mózgu, ropniak podtwardówkowy wewnątrzczaszkowy, ropniak podtwardówkowy rdzenia

Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Trąd (lepra)

Kiła (syphilis, lues)

Borelioza z Lyme

Wirusowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu

Patofizjologia

Rozpoznanie

Enterowirusowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Ogólne zasady objawowego leczenia wirusowych zapaleń mózgu

Zapalenia mózgu wywoływane przez arbowirusy

Zakażenia wirusem różyczki

Zakażenia paramyksowirusami

Zakażenia wirusami herpes

Wścieklizna (lyssa, rabies)

Zakażenia adenowirusami

Zakażenie HIV i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

ROZDZIAŁ 2. Choroby naczyniowe układu nerwowego
Marcin Wnuk, Agnieszka Słowik

Udar niedokrwienny mózgu

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Powikłania i ich leczenie

Zalecany algorytm terapii

Przemijające niedokrwienie mózgu (TIA)

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Objawy niepożądane terapii i powikłania

Zalecany algorytm terapii

Krwotok śródmózgowy

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Powikłania

Zalecany algorytm terapii

Krwotok podpajęczynówkowy

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Powikłania

Zalecany algorytm terapii

Niepęknięte tętniaki wewnątrzczaszkowe i malformacje naczyniowe

Wstęp

Klasyfikacja

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Powikłania i objawy niepożądane terapii

Zalecany algorytm terapii

Zakrzepica żył i zatok żylnych mózgu

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Późne powikłania

Zalecany algorytm terapii

Choroby naczyniowe rdzenia kręgowego

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Klasyfikacja

Leczenie

Powikłania

Zalecany algorytm terapii

ROZDZIAŁ 3. Padaczka
Joanna Jędrzejczak

Wstęp

Epidemiologia i klasyfikacja etiologiczna

Patofizjologia

Rozpoznanie i klasyfikacja napadów

Badania pracowniane

Leczenie

Rozpoczęcie leczenia

Zalecany algorytm terapii

Farmakologiczne leczenie napadów ogniskowych

Farmakologiczne leczenie napadów uogólnionych toniczno-klonicznych

Farmakologiczne leczenie napadów nieświadomości

Farmakologiczne leczenie napadów mioklonicznych u dorosłych

Farmakologiczne leczenie napadów atonicznych i/lub tonicznych

Objawy niepożądane terapii

Rokowanie

Postępowanie w stanie padaczkowym

Etap I – postępowanie natychmiastowe

Etap II

Etap III

Leczenie wspomagające

ROZDZIAŁ 4. Stwardnienie rozsiane i inne choroby demielinizacyjne
Halina Bartosik-Psujek

Stwardnienie rozsiane

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego oraz ostre zapalenie mózgu (neuromyelitis optica, NMO)

Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)

ROZDZIAŁ 5. Terapia w schorzeniach układu pozapiramidowego
Jarosław Sławek

Choroba Parkinsona i inne zespoły parkinsonowskie

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Choroba Huntingtona i inne pląsawice

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Drżenie

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Mioklonie

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Tiki i choroba/zespół Gilles’a de la Tourette’a

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Ataksje

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Choroba Wilsona

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Polekowe zaburzenia ruchowe

Wstęp

Patogeneza

Rozpoznanie

Różnicowanie

Rokowanie

Leczenie

Dystonie

Wstęp

Patogeneza

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

ROZDZIAŁ 6. Leczenie otępień
Tomasz Sobów

Wstęp

Informacje ogólne

Patofizjologia otępień

Rokowanie w otępieniach

Rozpoznawanie otępień

Ogólne zasady leczenia otępień

Typy interwencji terapeutycznych w otępieniach

Leczenie otępienia w chorobie Alzheimera

Wstęp

Patogeneza choroby Alzheimera

Rokowanie w chorobie Alzheimera

Rozpoznawanie choroby Alzheimera

Farmakoterapia deficytów poznawczych w chorobie Alzheimera

Farmakoterapia otępień przebiegających z zespołem parkinsonowskim – otępienie z ciałami Lewy’ego, otępienie w chorobie Parkinsona

Farmakoterapia otępień czołowo-skroniowych

Farmakoterapia otępień naczyniopochodnych

Farmakoterapia otępień alkoholowych

Farmakoterapia w otępieniu związanym z neuroinfekcją HIV (human immunodeficiency virus – ludzki wirus niedoboru odporności)

Farmakoterapia w otępieniu w przebiegu zespołu Downa

Farmakoterapia u chorych z otępieniem/deficytem funkcji poznawczych w przebiegu padaczki

Farmakoterapia otępień/dysfunkcji poznawczych u chorych ze stwardnieniem rozsianym

Podsumowanie podstawowych rekomendacji dotyczących farmakoterapii otępień

ROZDZIAŁ 7. Terapia neuropatii
Marta Lipowska

Zespół Guillaina–Barrégo

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

Wstęp

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Wieloogniskowa neuropatia ruchowa

Wstęp

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Neuropatia w przebiegu paraproteinemii

Wstęp

Neuropatie w przebiegu łagodnej gammapatii monoklonalnej (monoclonal gammapathy of undetermined significance, MGUS)

Zespół POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes)

Szpiczak mnogi

Makroglobulinemia Waldeströma

Pierwotna amyloidoza

Neuropatie w przebiegu zapalenia naczyń

Wstęp

Epidemiologia i klasyfikacja

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Neuropatie w przebiegu cukrzycy

Wstęp

Patofizjologia

Klasyfikacja

Odsiebna symetryczna polineuropatia cukrzycowa

Ostra bólowa symetryczna polineuropatia cienkich włókien

Cukrzycowa neuropatia autonomiczna

Neuropatie ogniskowe

Neuropatie w przebiegu wybranych chorób narządowych

Polineuropatia stanu krytycznego

Neuropatia mocznicowa

Neuropatie w przebiegu chorób wątroby

Neuropatie genetycznie uwarunkowane

Dziedziczne neuropatie ruchowo-czuciowe – choroba Charcota–Mariego–Tootha

Dziedziczna neuropatia z nadwrażliwością nerwów na porażenie z ucisku

Dziedziczne neuropatie czuciowe i autonomiczne

Dziedziczne dystalne neuropatie ruchowe

Neuropatie w przebiegu genetycznie uwarunkowanych chorób ogólnoustrojowych

ROZDZIAŁ 8. Neuroonkologia i zespoły paranowotworowe
Sławomir Michalak

Guzy ośrodkowego układu nerwowego

Wstęp

Patogeneza

Objawy kliniczne

Rozpoznanie

Leczenie

Pierwotne guzy mózgu

Łagodne guzy mózgu

Pierwotne chłoniaki OUN

Przerzutowe guzy mózgu

Epidemiologia

Patogeneza

Obraz kliniczny

Rozpoznanie

Leczenie

Neurologiczne zespoły paranowotworowe

Wstęp

Patogeneza

Epidemiologia

Obraz kliniczny

Rozpoznanie

Leczenie

Typowe neurologiczne zespoły paranowotworowe

Zapalenie układu limbicznego

Paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku

Podostra neuropatia czuciowa

Zespół opsoklonie–mioklonie

Zespół miasteniczny Lamberta–Eatona

Zapalenie skórno-mięśniowe

Nietypowe zespoły paranowotworowe

Paranowotworowe zapalenie pnia mózgu

Neuropatia czuciowo-ruchowa

Paranowotworowe neuropatie demielinizacyjne

Zespół sztywnego człowieka

ROZDZIAŁ 9. Choroby złącza nerwowo-mięśniowego
Anna Kostera-Pruszczyk

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie miastenii

Leczenie objawowe

Leczenie operacyjne

Leczenie immunosupresyjne

Leczenie immunomodulujące

Leki biologiczne

Niefarmakologiczne sposoby leczenia

Leczenie zespołu miastenicznego Lamberta–Eatona

Leczenie objawowe

Leczenie immunosupresyjne

Leczenie immunomodulujące

Leczenie chirurgiczne, radio- i chemioterapia

Leczenie wrodzonych zespołów miastenicznych

ROZDZIAŁ 10. Miopatie
Anna Kostera-Pruszczyk

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Leczenie farmakologiczne w genetycznie uwarunkowanych chorobach mięśni

Leczenie farmakologiczne w miopatiach zapalnych

ROZDZIAŁ 11. Bóle głowy i neuralgie w zakresie głowy i szyi
Izabela Domitrz, Wojciech Kozubski

Migrena

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Ból głowy typu napięciowego

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Klasterowy ból głowy

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Napadowa hemikrania

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Szyjnopochodny ból głowy

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Hemikrania ciągła (hemicrania continua)

Wstęp

Patofizjologia

Epidemiologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Zespół SUNCT (short-lasting unilateral neuralgiform pain with conjunctivital injection and tearing)

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Bóle głowy wynikłe z nadużywania leków

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Bóle głowy związane z wysiłkiem i z aktywnością seksualną

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Popunkcyjny ból głowy

Wstęp

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Neuralgia nerwu trójdzielnego

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Neuralgia nerwu językowo-gardłowego

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Neuralgia nerwu potylicznego większego

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

ROZDZIAŁ 12. Bólowe zespoły korzeniowe – szyjny i lędźwiowo-krzyżowy
Wojciech Kozubski

Ból okolicy lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa

Wstęp

Wywiad

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Rwa kulszowa

Wstęp

Wywiad

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Zwężenie kanału kręgowego w odcinku lędźwiowym

Wstęp

Wywiad

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Bóle odcinka szyjnego kręgosłupa i radikulopatia szyjna

Wstęp

Wywiad

Patofizjologia

Rokowanie

Rozpoznanie

Leczenie

Spondyloza szyjna

Wstęp

Wywiad

Patofizjologia

Rozpoznanie

Leczenie

ROZDZIAŁ 13. Stwardnienie zanikowe boczne jako choroba neuronu ruchowego
Jan P. Mejnartowicz

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Rozpoznanie

Badania laboratoryjne

Rokowanie

Leczenie

Leczenie farmakologiczne

Postępowanie pozafarmakologiczne

Objawy niepożądane terapii, powikłania

ROZDZIAŁ 14. Zawroty głowy
Alicja Kalinowska-Łyszczarz

Wstęp

Epidemiologia

Patofizjologia

Klasyfikacja i rokowanie

Rozpoznanie

Wywiad

Badanie przedmiotowe

Badania laboratoryjne

Diagnostyka różnicowa

Leczenie

ROZDZIAŁ 15. Zatrucia, zespoły niedoborowe i zaburzenia metaboliczne układu nerwowego

Niedobory witamin i ich toksyczne działania

Niedobór witaminy B_12

Niedobór kwasu foliowego (witaminy B_9)

Niedobór witaminy B_1 (tiaminy)

Niedobór niacyny (kwasu nikotynowego, nikotynamidu, witaminy B_3)

Niedobór i działania toksyczne witaminy B_6 (pirydoksyny)

Niedobór witaminy E (tokoferolu)

Oddziaływanie etanolu na układ nerwowy – objawy neurologiczne w zespole zależności alkoholowej

Wstęp

Patofizjologia

Rozpoznanie

Rokowanie

Leczenie

Encefalopatie metaboliczne

Encefalopatia wątrobowa

Encefalopatia mocznicowa

Encefalopatia glinowa (otępienie dializacyjne)

Encefalopatia hipoglikemiczna

Encefalopatia Hashimoto

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Zaburzenia gospodarki elektrolitowej

Encefalopatia hiponatremiczna

Zespół osmotycznej demielinizacji (dawniej: środkowa mielinoliza mostu)

Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)

Hipernatremia

Hipokaliemia

Hiperkaliemia

Hipokalcemia

Hiperkalcemia

Hipomagnezemia

Hipermagnezemia

ROZDZIAŁ 16. Urazy głowy
Tomasz Berkowicz

Wstęp

Patofizjologia

Najczęstsze urazy głowy

Rany skóry głowy

Złamania kości czaszki

Wstrząśnienie mózgu

Stłuczenie mózgu

Krwiak podtwardówkowy

Krwiak nadtwardówkowy

Urazowy krwiak śródmózgowy

Pourazowy krwotok podpajęczynówkowy

Rozlane uszkodzenie aksonalne (diffuse amonal injury, DAI)

Obrzęk mózgu

Zespoły wgłobieniowe

Leczenie ciężkich urazów głowy

Postępowanie przedszpitalne

Postępowanie ogólne w urazach głowy

Farmakoterapia urazów mózgu

Śmierć mózgu

Wstęp

Patofizjologia

Rozpoznanie

Badanie neurologiczne

Wszystkie rozdziały dostępne w pełnej wersji książki.

ROZDZIAŁ 2
Marcin Wnuk, Agnieszka Słowik

CHOROBY NACZYNIOWE UKŁADU NERWOWEGO

■ Zakrzepica żył i zatok żylnych mózgu

■ Utrata wzroku

Zdarza się rzadko (2–4% pacjentów). Często ma stopniowo narastający początek i występuje częściej u chorych z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego. Postępowanie w przypadku zagrażającej utraty wzroku opisano w części dotyczącej leczenia w fazie ostrej zakrzepicy.

■ Przetoka tętniczo-żylna opony twardej

1. Może stanowić powikłanie zakrzepicy zatoki jamistej, poprzecznej lub strzałkowej, a także zakrzepicy żyły korowej. Zależność między zakrzepicą żylną mózgu a przetoką tętniczo-żylną opony twardej jest skomplikowana:

a) przetoka może być późnym powikłaniem zamknięcia zatoki żylnej z podwyższonym ciśnieniem żylnym;

b) przetoka może się zamknąć i w ten sposób wyleczyć samoistnie, jeśli zatoka żylna ulegnie rekanalizacji;

c) istniejąca wcześniej przetoka może być przyczyną zakrzepicy.

2. Częstość tego powikłania nie jest znana, według niektórych badań szacuje się ją na 1–3%.

3. Należy pamiętać o konieczności osłuchania czaszki pod kątem ewentualnych szmerów, zwłaszcza jeśli pacjent skarży się na wrażenie szumów w głowie.

4. Badanie DSA pozwala na zidentyfikowanie przetoki, którą zwykle udaje się zamknąć drogą embolizacji.

■ Wodogłowie

Wodogłowie zarówno komunikujące, jak i obturacyjne może wymagać wentrykulostomii, a w przypadkach opornych – założenia zastawki komorowo-otrzewnowej.

■ Zalecany algorytm terapii (ryc. 2.17)

Rycina 2.17. Zalecany algorytm terapii.

APTT (activated partial thromboplastin time) – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CVT (cerebral venous thrombosis) – zakrzepica żylna mózgu; MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny; SWI (susceptibility-weighted imaging) – obrazowanie ważone podatnością; TOF (time-of-flight) – czas przelotu.

Zalecane piśmiennictwo

1. Saposnik G., Barinagarrementeria F., Brown R.D. i wsp.: Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011, 42, 1158–1192.

■ Choroby naczyniowe rdzenia kręgowego

■ Wstęp

Obejmują one udar niedokrwienny, krwotok rdzeniowy oraz malformacje naczyniowe rdzenia kręgowego.

■ Epidemiologia

1. Ostry udar niedokrwienny rdzenia kręgowego jest schorzeniem rzadkim, stanowiącym 5–8% przypadków wszystkich mielopatii i 1–2% wszystkich chorób naczyniowych układu nerwowego.

2. Krwotok rdzeniowy częściej występuje u mężczyzn.

■ Patofizjologia

1. Udar niedokrwienny rdzenia kręgowego bardzo rzadko bywa poprzedzony TIA. Objawy rozwijają się zwykle wolniej niż w udarze mózgu, czasem w ciągu kilku godzin. Główne przyczyny stanowią:

a) zabiegi interwencyjne i patologie dotyczące aorty;

b) rzadziej miażdżyca, zatory o charakterze tętniczo-tętniczym, infekcje, stany prozakrzepowe, zapalenie naczyń;

c) choroby serca prowadzące do spadku ciśnienia tętniczego (w tym także nagłe zatrzymanie krążenia).

2. Krwotok rdzeniowy może być spowodowany:

a) urazem;

b) leczeniem antykoagulacyjnym lub dziedzicznymi bądź nabytymi skazami krwotocznymi;

c) malformacją naczyniową, tętniakiem lub pierwotnym (hemangioblastoma) bądź wtórnym (przerzuty) guzem rdzenia;

d) w rzadkich przypadkach etiologia pozostaje nieznana.

3. Malformacje naczyniowe rdzenia kręgowego mogą powstać w okresie embrionalnym lub są nabyte (np. pourazowe). Mogą prowadzić do ucisku rdzenia i jego niedokrwienia bądź objawiać się jako mielopatia.

■ Rozpoznanie

■ Objawy kliniczne

1. Spektrum objawów klinicznych udaru niedokrwiennego rdzenia kręgowego obejmuje całkowitą lub częściową mielopatię z para- lub tetraparezą z towarzyszącymi zaburzeniami czucia, szczególnie bólu i temperatury przy zachowanym czuciu ułożenia i wibracji (najczęstszy zespół zawałowy z zakresu unaczynienia tętnicy rdzeniowej przedniej), ponadto zaburzenia zwieraczy, a czasem także ból pleców.

2. Krwotok rdzeniowy objawia się zwykle ostrą mielopatią z intensywnym bólem szyi lub pleców, który może być kłujący, a często zawiera komponentę korzeniową. Gdy krwotok ma charakter podpajęczynówkowy, dodatkowo można stwierdzić sztywność karku z bólem głowy i zaburzeniami przytomności, co może być niewłaściwie interpretowane jako krwotok śródmózgowy (rzadko).

3. Malformacje naczyniowe przede wszystkim manifestują się poprzecznym uszkodzeniem rdzenia kręgowego.

■ Badania diagnostyczne

1. Udar niedokrwienny rdzenia jest widoczny w badaniu MRI (ryc. 2.18), przy czym najbardziej czułą sekwencją jest T2 echa spinowego. Czułość badania jest wysoka po 4 godzinach od początku objawów, wcześniej obraz MRI może pozostać prawidłowy. Z uwagi na dużą liczbę artefaktów ograniczoną wartość ma obrazowanie dyfuzji, poza tym czas utrzymywania się zmian w sekwencji DWI jest krótszy niż w przypadku udaru niedokrwiennego mózgu (poniżej 7 dni).

Rycina 2.18. Udar niedokrwienny rdzenia kręgowego z zakresu tętnicy rdzeniowej przedniej u 33-letniej pacjentki. W badaniu MRI widoczny jest obszar hiperintensywny na poziomie C4–C6 rdzenia szyjnego. A – sekwencja T2, przekrój strzałkowy, B – sekwencja STIR, przekrój strzałkowy, C – sekwencja T2, przekrój poprzeczny.

STIR (short tau inversion recovery) – wyeliminowanie sygnału z tkanki tłuszczowej.

2. W przypadku udaru niedokrwiennego rdzenia kręgowego poza MRI zaleca się następujące badania diagnostyczne:

a) badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (zwykle jest prawidłowe, ale jest niezbędne do wykluczenia krwotoku i etiologii zapalnej);

b) angio-TK klatki piersiowej w celu wykluczenia patologii aorty (rozwarstwienie, miażdżyca, tętniak) oraz angio-TK lub angio-MR w celu wykluczenia rozwarstwienia tętnic kręgowych;

c) echokardiografia (wykluczenie zatorowości sercowopochodnej i zmian w aorcie wstępującej);

d) badania w kierunku chorób układowych i zespołów nadkrzepliwości (omówione przy diagnostyce udaru niedokrwiennego mózgu).

3. Angiografia może być uzasadniona przy podejrzeniu malformacji naczyniowej rdzenia, ale jest przeciwwskazana przy udarze niedokrwiennym rdzenia z uwagi na ryzyko nasilenia jego objawów.

4. Krwotok rdzeniowy można uwidocznić w badaniu MRI, a przy podejrzeniu krwawienia podpajęczynówkowego należy wykonać nakłucie lędźwiowe.

5. Malformacje naczyniowe w większości przypadków można uwidocznić w badaniu MRI, czasem konieczna jest angiografia, zwłaszcza jeśli rozważa się leczenie wewnątrznaczyniowe.

■ Diagnostyka różnicowa (ryc. 2.19)

Rycina 2.19. Diagnostyka różnicowa.

ADEM (acute disseminated encephalomyelitis) – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia; IgG – immunoglobulina typu G; MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny.

■ Rokowanie

1. Rokowanie w zawale rdzenia kręgowego zależy od nasilenia wyjściowego deficytu neurologicznego, szczególnie w odniesieniu do funkcji ruchowych. Czynniki niekorzystnego rokowania obejmują:

a) płeć żeńską;

b) starszy wiek;

c) brak poprawy w ciągu 24 godzin od zachorowania;

d) zajęcie stożka rdzeniowego.

2. Szacunkowo 11–46% pacjentów po zawale rdzenia kręgowego chodzi samodzielnie, natomiast 20–57% pozostaje uzależnionych od wózka inwalidzkiego. Śmiertelność w tej chorobie jest szacowana jest na 9–20% przypadków.

■ Klasyfikacja

1. Udar niedokrwienny rdzenia kręgowego można sklasyfikować według zajętego obszaru unaczynienia (udar z zakresu przedniej lub tylnej tętnicy rdzeniowej).

2. Klasyfikacja krwotoku rdzeniowego obejmuje:

a) krwotok śródrdzeniowy (hematomielia) – krew ma tendencję do rozszerzania się podłużnie w górę i w dół od miejsca krwawienia, powodując bardziej nasilone uszkodzenie istoty szarej niż białej;

b) krwotok podpajęczynówkowy, stanowiący mniej niż 1% wszystkich SAH;

c) krwiak podtwardówkowy;

d) krwiak nadtwardówkowy – występujący 4-krotnie częściej niż podtwardówkowy.

3. Klasyfikacja malformacji naczyniowych rdzenia kręgowego według zmniejszającej się częstości ich występowania.

• Przetoka tętniczo-żylna opony twardej rdzenia kręgowego (spinal dural arteriovenous fistula, AVF). Stanowi najczęstszy typ malformacji naczyniowej rdzenia. Jest zmianą prawdopodobnie nabytą, częściej występuje u mężczyzn po 4. dekadzie życia. Wskutek zastoju żylnego dochodzi głównie do powoli postępującej mieloradikulopatii, często o charakterze „schodkowego” pogarszania, rzadko objawia się w sposób ostry. Praktycznie nie zdarzają się krwawienia z tej malformacji.

• Malformacja tętniczo-żylna (arteriovenous malformation, AVM). Pierwsze objawy występują zwykle w wieku dorastania lub we wczesnym życiu dorosłym. Najczęściej rdzeń jest uszkodzony z powodu ostrego krwotoku wewnątrzrdzeniowego lub podpajęczynówkowego, zastoju żylnego, rzadziej zaś efektu masy lub zespołu podkradania.

ROZDZIAŁ 5
Jarosław Sławek

TERAPIA W SCHORZENIACH UKŁADU POZAPIRAMIDOWEGO

■ Choroba Parkinsona i inne zespoły parkinsonowskie

■ Wstęp

1. Choroba Parkinsona to najczęstsza przyczyna zespołu parkinsonowskiego (parkinsonizmu). Parkinsonizm jest pojęciem szerszym, pod którym mieszczą się różne inne neurozwyrodnieniowe choroby, takie jak zanik wieloukładowy (multiple system atrophy, MSA), postępujące porażenie ponadjądrowe (progressive supranuclear palsy, PSP), zwyrodnienie korowo-podstawne (corticobasal degeneration, CBD), parkinsonizm naczyniowy, parkinsonizm toksyczny, polekowy, zapalny i w przebiegu różnych chorób genetycznych, np. choroby Wilsona.

2. Choroba Parkinsona (Parkinson’s disease, PD) jest schorzeniem neurozwyrodnieniowym, którego częstość występowania szacuje się na 0,15–0,3% populacji ogólnej. Nieco częściej chorują mężczyźni.

■ Patogeneza

1. Pierwotna przyczyna PD pozostaje nieznana. Powszechnie postuluje się udział niezidentyfikowanych czynników środowiskowych oraz czynniki genetyczne – rodzaj podatności osobniczej.

2. U podłoża PD leży najpewniej proces gromadzenia patologicznego białka – alfa-synukleiny (choroba z grupy proteinopatii) w wybranych komórkach układu nerwowego. Złogi tego białka tworzą charakterystyczne, śródplazmatyczne wtręty – ciała Lewy’ego.

3. Choroba szerzy się – według koncepcji Braaka i wsp. – z obwodowego układu nerwowego (układ nerwowy trzewny, wzdłuż nerwu błędnego oraz opuszki i droga węchowa) do wyższych pięter układu nerwowego, obejmując stopniowo pień mózgu w sposób wstępujący oraz struktury układu limbicznego. Trzy pierwsze fazy choroby należą do tzw. przedruchowego okresu choroby. Po osiągnięciu śródmózgowia i istoty czarnej rozpoczynają się kolejno etapy 4., 5. i 6., zwane fazą objawową lub ruchową choroby. W stadiach zaawansowanych dochodzi do zajęcia struktur podkorowych i korowych, a oprócz znanych objawów ruchowych pojawia się szerokie spektrum objawów pozaruchowych.

4. Zmiana aktywności istoty czarnej związana ze zmniejszoną ilością dopaminy powoduje zaburzenia funkcji pętli neuronalnych, tzw. bezpośredniej i pośredniej, oraz zmianę aktywności innych struktur podkorowych (jak nadaktywność jądra niskowzgórzowego [nucleus subthalamicus, STN] czy wewnętrznej części gałki bladej [pars interna globus pallidus, GPi]).

■ Rozpoznanie

1. W rozpoznaniu PD od 1992 r. powszechnie akceptowane są kryteria United Kingdom Parkinson Disease Brain Bank (tab. 5.1). Ich czułość jest bliska 85–90% w rękach specjalistów; wśród niespecjalistów sięga jedynie 50%. W okresie późnym pojawiają się powikłania ruchowe (tab. 5.2).

Tabela 5.1. Kliniczne kryteria diagnostyczne choroby Parkinsona według Parkinson’s UK Brain Bank (Brytyjskiego Banku Mózgów chorych z chorobą Parkinsona)

I. Rozpoznanie zespołu parkinsonowskiego

• Spowolnienie ruchowe (bradykinezja)

oraz co najmniej jeden z następujących objawów:

• Sztywność mięśniowa

• Drżenie spoczynkowe (4–6 Hz)

• Zaburzenia postawy niedające się wytłumaczyć pierwotnymi zaburzeniami wzrokowymi, błędnikowymi, móżdżkowymi lub czucia proprioceptywnego

II. Kryteria wykluczające rozpoznanie choroby Parkinsona

• Wielokrotne incydenty zaburzeń krążenia mózgowego w wywiadzie, ze skokowym pogarszaniem się objawów parkinsonowskich

• Powtarzające się urazy głowy w wywiadzie

• Przebyte zapalenie mózgu

• Napady wejrzeniowe

• Przyjmowanie neuroleptyków w czasie pojawienia się objawów parkinsonowskich

• Występowanie podobnych objawów u więcej niż jednej osoby w rodzinie

• Długotrwała remisja

• Objawy wyłącznie jednostronne przez dłużej niż 3 lata

• Porażenie ponadjądrowe ruchów gałek ocznych

• Objawy móżdżkowe

• Wczesna i znacznie nasilona dysautonomia

• Znacznego stopnia i wcześnie pojawiający się zespół otępienny z zaburzeniami pamięci, afazją lub apraksją

• Objaw Babińskiego

• Guz mózgu lub wodogłowie widoczne w badaniu TK

• Brak reakcji na duże dawki lewodopy (po wykluczeniu zaburzeń wchłaniania)

• Zatrucie MPTP

III. Kryteria wspomagające rozpoznanie choroby Parkinsona

Obecność co najmniej trzech pozwala na rozpoznanie:

• Jednostronny początek

• Drżenie spoczynkowe

• Postępujący charakter choroby

• Utrzymująca się asymetria objawów, z większym zajęciem strony, po której choroba się rozpoczęła

• Bardzo dobra reakcja na lewodopę (od 70 do 100 % poprawy)

• Ruchy mimowolne o charakterze pląsawiczym w czasie leczenia lewodopą

• Utrzymująca się przez co najmniej 5 lat reakcja na lewodopę

• Ewolucja objawów przez co najmniej 10 lat

MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) – 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; TK – tomografia komputerowa.

Tabela 5.2. Powikłania ruchowe późnego okresu choroby Parkinsona

• Fluktuacje

Opóźnienie działania leku (delayed on)

Skrócenie działania leku (wearing off)

Brak efektu (dose failure)

Nagłe pogorszenia (niezwiązane z lekiem: on-off)

• Dyskinezy pląsawicze (szczytu dawki, dwufazowe)

• Dyskinezy dystoniczne (early morning dystonia, off dystonia during day)

• Nagłe zatrzymanie chodu (freezing-on, freezing-off)

2. W diagnostyce we wczesnym okresie choroby mogą pomóc objawy przedruchowe, takie jak obecność w wywiadzie: epizodów depresyjnych, upośledzenie węchu, zaparcia, zaburzenia snu w fazie REM (REM sleep behaviour disorder, RBD), które mogą na wiele lat wyprzedzać zaburzenia ruchowe.

3. Diagnostyka różnicowa jest trudna. Najważniejsze schorzenia i ich odmienności kliniczne w stosunku do PD przedstawia tabela 5.3. U osób poniżej 50. r.ż. zawsze należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w kierunku choroby Wilsona.

4. Objawy pozaruchowe są niekiedy bardziej dokuczliwe niż ruchowe, wiele z nich (np. zaparcia, zaburzenia seksualne) występuje od początku choroby, ale zdecydowana większość pojawia się lub nasila w stadiach zaawansowanych, np. otępienie, hipotonia ortostatyczna. Spektrum zaburzeń pozaruchowych przedstawia tabela 5.4.

Tabela 5.3. Diagnostyka różnicowa choroby Parkinsona (najważniejsze schorzenia)

Schorzenie

Objawy nietypowe dla choroby Parkinsona

MSA

Wczesna i nasilona dysautonomia (pęcherz niecierpliwy i nietrzymanie moczu, hipotonia ortostatyczna, zaburzenia erekcji), zaburzenia móżdżkowe (ataksja), objawy piramidowe, drżenie palców nieregularne (poliminimyoclonus), stridor, szybka progresja niesprawności, objawy asymetryczne, brak otępienia, słaba reakcja na lewodopę (25% – dobra we wczesnej fazie)

PSP

Wczesne upadki, oftalmoplegia głównie pionowa, zaburzenia poznawcze do otępienia, zaburzenia zachowania (zespół czołowy), brak drżenia, dominująca sztywność osiowa (retrocollis), objawy symetryczne, słaba reakcja na lewodopę

CBD

Wybitna asymetria objawów, apraksja, dystonia zgięciowa kończyny górnej, mioklonie, otępienie, zespół obcej kończyny, całkowity brak reakcji na lewodopę

Parkinsonizm naczyniowy

Zajęcie dolnej połowy ciała (zaburzenia chodu – freezing, szeroka podstawa), zachowana sprawność i balansowanie kończyn górnych, symetria objawów, nasilone zmiany naczyniowe w obrazie MRI, brak reakcji na lewodopę

Drżenie samoistne

Drżenie posturalne i kinetyczne, względna symetria, zwykle kończyny górne i głowa, długi okres trwania objawów, brak innych objawów choroby Parkinsona, rodzinny charakter, poprawa po alkoholu, brak poprawy po lekach dopaminergicznych, poprawa po propranololu i prymidonie

CBD (corticobasal degeneration) – zwyrodnienie korowo-podstawne, MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny; MSA (multiple system atrophy) – zanik wieloukładowy; PSP (progressive supranuclear palsy) – postępujące porażenie ponadjądrowe.

■ Rokowanie

Choroba Parkinsona jak wszystkie neurodegeneracje jest schorzeniem postępującym, zatem wyleczenie na obecnym etapie nie jest możliwe. Z uwagi jednak na skuteczne leczenie objawowe czas przeżycia znacznie się wydłużył – ok. 25% chorych przeżywa do 15–20 lat, jednakże jest to uzależnione od postaci choroby i innych czynników. Przyczyny zgonu to infekcje u chorych unieruchomionych oraz upadki ze złamaniami – głównie złamaniem przezkrętarzowym.

■ Leczenie

■ Uwagi ogólne

1. Leczenie według współczesnych poglądów powinno się rozpoczynać od początku objawów, nie czekając na niesprawność.

2. Leczenie ma charakter indywidualny, zależny od wieku chorego, zaangażowania w pracę, współistniejących chorób czy leków.

Tabela 5.4. Zaburzenia pozaruchowe w chorobie Parkinsona

• Neuropsychiatryczne

– Depresja

– Otępienie

– Lęk

– Apatia

– Zaburzenia psychotyczne

– Zaburzenia zachowania (np. zespół zaburzeń kontroli impulsów, dysregulacja dopaminowa)

• Autonomiczne

– Zaparcia

– Zaburzenia w oddawaniu moczu (nykturia)

– Zaburzenia seksualne (erekcji)

– Hipotonia ortostatyczna

– Nadpotliwość

– Nadmierne ślinienie

• Zaburzenia snu

– Trudności w zasypianiu i fragmentacja snu

– Nadmierna senność w ciągu dnia

– Zaburzenia snu w fazie REM (RBD)

– Zespół niespokojnych nóg (RLS)

• Inne:

– Ból

– Diplopia

– Łojotokowe zapalenie skóry

– Hiposmia

RBD (REM sleep behaviour disorder) – zaburzenia snu w fazie REM; RLS (restless legs syndrome) – zespół niespokojnych nóg.

3. Niektóre objawy nie reagują zazwyczaj na leki – dyzartria, zaburzenia równowagi, a u 30% chorych także drżenie. W późniejszych stadiach dotyczy to napadów przymrożenia, propulsji i zespołów przełączenia (on-off).

4. Reakcja na leki ma istotne znaczenie diagnostyczne; jej brak nie może być wskazaniem do leczenia operacyjnego.

5. W okresie późnym choroby, przy współistnieniu innych objawów, leczenie należy dostosować do innych objawów – np. redukować agonistów dopaminy, kiedy dochodzi do nasilonej hipotonii.

6. Leczenie ma charakter objawowy.

7. Okres wczesny choroby to leczenie farmakologiczne, w okresie późnym możliwe jest leczenie operacyjne (zabiegi głębokiej stymulacji mózgu – deep brain stimulation, DBS) lub farmakologiczne-infuzyjne: dojelitowa lewodopa, system Duodopa lub podskórna apomorfina w postaci penów lub ciągłej infuzji); dwie ostatnie metody są w Polsce zarejestrowane, ale nierefundowane.

■ Leczenie okresu początkowego

1. Nie ma dotychczas terapii spowalniającej przebieg choroby o udowodnionym działaniu, aczkolwiek są liczne przesłanki, aby traktować w ten sposób takie leki, jak selegilina, rasagilina czy amantadyna.

2. Rozpoczęcie terapii ma charakter indywidualny: u młodszych chorych z uwagi na ryzyko szybszego wystąpienia dyskinez i fluktuacji preferowane są leki z grupy agonistów dopaminy (dopamine agonists, DA), często w połączeniu z małymi dawkami lewodopy, u starszych od początku stosuje się preparaty lewodopy (LD).

3. Leki należy włączać powoli, stopniowo zwiększając dawkę, do dawki skutecznej i dobrze tolerowanej.

4. W przypadku agonistów dopaminy o przedłużonym uwalnianiu zwiększanie dawki powinno się odbywać w odstępach tygodniowych.

5. Agonistów o powolnym uwalnianiu podaje się zwykle w godzinach porannych, raz na dobę, co daje profil działania zbliżony do fizjologicznej aktywności układu dopaminergicznego, natomiast LD – zazwyczaj 3 razy/24 h.

Tabela 5.5. Leki stosowane w chorobie Parkinsona i zakresy dawek

Nazwa leku

Droga podania i dawkowanie

Lewodopa (z benserazydem lub karbidopą)

p.o. od 3 × 62,5 mg/24 h do 2000 mg/24 h w dawkach podzielonych (dawkowanie indywidualne)

Agoniści dopaminy

• Ropinirol

• Ropinirol SR

• Pramipeksol SR

• Pramipeksol ER

• Rotygotyna

• Piribedyl

• Apomorfina

p.o. od 3 × 0,25 mg/24 h do 3 × 8 mg/24 h

p.o. 2–24 mg 1 ×/24 h rano

p.o. od 3 × 0,125 mg/24 h do 3 × 1,5 mg/24 h

p.o. 0,375–4,5 mg/24 h w jednej dawce rano

Transdermalnie 2–16 mg/24 h

p.o. 3–5 × 50 mg/24 h

s.c. (pen): od 2 do 6 mg/dawkę, max. 5 ×/ 24 h, zalecenie nieprzekraczania 20 mg/24 h

s.c. (ciągła infuzja): indywidualnie stopniowa eskalacja

Inhibitory MAO-B

• Selegilina

• Rasagilina

p.o. 1–2 × 5 mg/24 h

p.o. 1 mg/24 h

Inhibitory COMT

• Entakapon

• Tolkapon

p.o. 3–8 × 200 mg/24 h łącznie z LD w każdej dawce

p.o. 3 × 100 mg/24 h, pierwsza dawka z LD, następnie co 8 h

Amantadyna

p.o. 2–4 × 100 mg/24 h

i.v. do 3 × 200 mg/24 h

Antycholinergiki

• Prydynol

• Biperyden

p.o. 3 × 5 mg/24 h

p.o. 3 × 2 mg/24 h

i.m./i.v. 2,5–5 mg jednorazowo

COMT – katecholotlenometylotransferaza; LD – lewodopa; MAO-B – monoaminooksydaza B; i.m. – domięśniowo; i.v. – dożylnie; p.o. – doustnie; s.c. – podskórnie.

6. Wszystkie leki (LD, DA) podaje się w początkowym okresie po posiłku, aby uniknąć nudności i wymiotów, w okresie późniejszym LD należy podawać na czczo – minimum na 0,5 godziny przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

7. Zamiana preparatu standardowego DA na preparat o przedłużonym uwalnianiu musi uwzględniać utrzymanie tej samej dawki leku, np. ropinirol 3 razy 3 mg/24 h = ropinirol SR 8 lub 10 mg/24 h.

8. Należy pamiętać, że większość DA metabolizowana jest w wątrobie, pramipeksol zaś niemal całkowicie wydalany jest przez nerki.

9. Leki stosowane w chorobie Parkinsona i zakresy dawek podano w tabeli 5.5.

10. Działania niepożądane leków przeciwparkinsonowskich zamieszczono w tabeli 5.6.

■ Leczenie okresu zaawansowanego

1. Okres zaawansowany choroby jest różnie definiowany, zazwyczaj rozpoczyna się w momencie pojawienia się fluktuacji ruchowych ze skróceniem czasu działania leków i wystąpieniem dyskinez (zob. tab. 5.2), przeciętnie po 4–5 latach od początku choroby.

Tabela 5.6. Najczęstsze działania niepożądane leków przeciwparkinsonowskich

Nazwa leku (grupy leków)

Działania niepożądane

Lewodopa z benserazydem, karbidopą

• Nudności, wymioty (tylko początek leczenia)

• Spadki ciśnienia tętniczego

• Zaburzenia psychotyczne

• Zespół dysregulacji dopaminowej

• Zaburzenia rytmu serca

• Anemia hemolityczna (rzadko)

Agoniści dopaminy

• Oszołomienie (dizziness)

• Nudności, wymioty

• Spadki RR

• Zaburzenia psychotyczne

• Epizody nagłych zaśnięć

• Obrzęki wokół kostek

• Zespół zaburzeń kontroli impulsów

• Reakcje skórne (rotygotyna)

• Owrzodzenia skórne (apomorfina)

Inhibitory MAO-B

• Nudności

• Zaburzenia psychotyczne

• Bezsenność (selegilina)

• Nasilenie dyskinez pląsawiczych (łącznie z LD)

Inhibitory COMT

• Nudności

• Biegunka (tolkapon)

• Hepatotoksyczność (tolkapon)

• Hipotonia ortostatyczna

• Nasilanie dyskinez pląsawiczych (łącznie z LD)

Amantadyna

• Zmiany skórne (livedo reticularis)

• Obrzęki goleni

• Suchość w ustach

• Ryzyko zaburzeń psychotycznych

• Zaburzenia akomodacji

• Zaparcia

• Wzrost ciśnienia śródgałkowego

• Splątanie

• Ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych

Antycholinergiki

• Suchość w ustach

• Pogorszenie funkcji poznawczych

• Splątanie i zaburzenia psychotyczne

• Zaburzenia akomodacji

• Zaparcia

• Trudności w oddawaniu moczu (u chorych z przerostem prostaty)

• Wzrost ciśnienia śródgałkowego

COMT – katecholotlenometylotransferaza; LD – lewodopa; MAO-B – monoaminooksydaza B.

2. W okresie tym obecne są także objawy pozaruchowe (zob. tab. 5.4), które należy uwzględnić w terapii, niektóre leki przeciwparkinsonowskie mogą je bowiem nasilać; przykłady stanowią zaburzenia psychotyczne po antycholinergikach czy spadki ciśnienia tętniczego po agonistach dopaminy.

3. Postępowanie w najczęstszych powikłaniach ruchowych przedstawia tabela 5.7.

4. Zwiększanie dawek LD w przypadku pojawienia się fluktuacji prowadzi często do ujawnienia się dyskinez pląsawiczych szczytu dawki (nadmiar leku, wąskie okno terapeutyczne).

5. Około 50% chorych z PD nie ma świadomości występowania dyskinez pląsawiczych, ich niewielkie nasilenie nie musi wymagać natychmiastowego leczenia (chyba że dotyczy osób np. występujących publicznie czy ciągle pracujących). Nasilone dyskinezy mogą być przyczyną upadków i innych ograniczeń w życiu codziennym i powinny być leczone.

6. Dyskinezy dystoniczne są niekiedy bardzo bolesne i wówczas wymagają zwiększenia dawki leków.

7. Do objawów późnego okresu słabo lub niepodatnych na leki należą napady przymrożenia (freezing), zachwiania równowagi z upadkami czy zespoły nagłej zmiany z kinezji do akinezji (zespoły on-off).

Tabela 5.7. Postępowanie w powikłaniach zaawansowanego okresu choroby Parkinsona

Fluktuacje (wearing off, delayed on)

• Podawanie LD na czczo z dużą ilością wody, dodatkiem witaminy C, na stojąco

• Unikanie pokarmów bogatobiałkowych w okresie przyjmowania leku

• Unikanie leków zwalniających perystaltykę (np. jednoczesnego podawania leków antycholinergicznych)

• Unikanie leków zobojętniających kwas żołądkowy, jonów żelaza i wapnia, które zmniejszają przyswajalność LD

• Zwiększenie dawek LD i/lub DA

• Dodanie LD do DA lub odwrotnie

• Łączenie preparatu standardowego LD z preparatem o powolnym uwalnianiu

• Podanie LD w postaci rozpuszczalnej (w opóźnionym działaniu – delayed on)

• Dodanie inhibitora COMT (entakapon, tolkapon) do LD

• Dodanie inhibitora MAO-B do LD

Dyskinezy

Dystonia końca dawki i dystonia wczesnoporanna

• Wydłużenie czasu działania leków poprzez łączenie preparatów standardowych LD z preparatami o przedłużonym uwalnianiu

• Dodanie DA o przedłużonym uwalnianiu do LD

• Dodanie LD o przedłużonym uwalnianiu tuż przed snem

• Dodanie inhibitora COMT

Dyskinezy szczytu dawki

• Zmniejszenie pojedynczej dawki LD i podawanie leku częściej

• Unikanie LD o przedłużonym uwalnianiu oraz inhibitorów COMT i MAO-B

• Dodanie DA (najlepiej o przedłużonym uwalnianiu) i zmniejszenie dawki LD

• Dodanie amantadyny (zwykle w dawce 300 mg/24 h)

• Dodanie klozapiny (w dawce 6,25–75 mg/24 h)

Dyskinezy dwufazowe

• Zwiększenie dawki LD (unikanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu oraz inhibitorów COMT)

• Dodanie DA

COMT – katecholotlenometylotransferaza; DA – agoniści dopaminy; LD – lewodopa; MAO-B – monoaminooksydaza B.

8. Leczenie powinno uwzględniać stan ruchowy i pozaruchowy. Niestety, niekiedy za cenę poprawy np. funkcji poznawczych czy usunięcia zaburzeń psychotycznych powodujemy świadomie pogorszenie stanu ruchowego (redukcja dawek leków) – wybór objawów do leczenia i kompromisy w tym zakresie wymagają indywidualizacji terapii. Leczenie zaburzeń pozaruchowych przedstawiono w tabeli 5.8. Jest ono w wielu przypadkach skuteczne, chociaż niektóre objawy nie poddają się terapii, np. podwójne widzenie (zawsze wymaga wykluczenia innych przyczyn).

9. Utrata skuteczności leczenia farmakologicznego i nasilenie objawów to wskazania do rozważenia leczenia operacyjnego. Obecnie rzadko już wykonuje się zabiegi ablacyjne (talamotomia, palidotomia). Standardem postępowania są zabiegi DBS w zakresie jądra niskowzgórzowego (DBS STN) lub wewnętrznej części gałki bladej (DBS GPi). Chory do zabiegu powinien być jednak starannie kwalifikowany według obowiązujących zasad, które przedstawia tabela 5.9.

Tabela 5.8. Postępowanie terapeutyczne w zaburzeniach pozaruchowych choroby Parkinsona

Zaburzenia neuropsychiatryczne

Depresja

• Optymalizacja leczenia dopaminergicznego (depresja ma niekiedy charakter czasowy, związany z pogorszeniem ruchowym – „emocjonalny off”)

• Badanie neuropsychologiczne i psychiatryczne (depresja może być mylona z otępieniem, tzw. pseudodemencja)

• Leki antydepresyjne – zalecana grupa to SSRI, zalecane preparaty to: sertralina, fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina, SSNRI: wenlafaksyna

• Leki trójcykliczne: TCA ([tricyclic antidepressants – trójcykliczne antydepresanty] nortryptylina, trazodon), amitryptylina ma zbyt wiele działań niepożądanych, aby ją rekomendować, nortryptylina jest w Polsce niedostępna

• Pramipeksol (udowodnione działanie przeciwdepresyjne)

• Elektrowstrząsy w ciężkiej depresji niepoddającej się leczeniu farmakologicznemu (?)

• Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (?)

Lęk i napady paniki

• Optymalizacja leczenia dopaminergicznego (w przypadku napadów lęku i w okresie off)

• Leki przeciwdepresyjne

• Leki anksjolityczne (zalecane o krótkim działaniu, takie jak alprazolam i lorazepam, doraźnie)

Zaburzenia poznawcze i otępienie

• Dokładne badanie neuropsychologiczne (profil i nasilenie zaburzeń poznawczych, wykluczenie depresji – „pseudodemencja”)

• Poszukiwanie innych przyczyn (badanie neuroobrazowe, RTG klatki piersiowej, TSH, witamina B_12, badanie moczu, CRP, morfologia krwi, glukoza, kreatynina)

• Leczenie infekcji, odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych

• Odstawienie leków pogarszających funkcje poznawcze – antycholinergicznych, takich jak biperyden, prydynol, triheksyfenidyl, TCA, amantadyna, oksybutynina, uspokajających i nasennych

• Redukcja leków przeciwparkinsonowskich, w kolejności: antycholinergicznych, amantadyny, inhibitorów MAO-B, inhibitorów COMT, DA, na końcu – redukcja dawek LD

• Włączenie leków cholinergicznych (rywastygmina, donepezyl), skuteczność memantyny nie została dostatecznie udowodniona (w DLB – łagodzi zaburzenia zachowania)

Zaburzenia psychotyczne

• Leczenie odwodnienia, infekcji, wykluczenie krwiaka przymózgowego, guza mózgu

• Odstawienie lub redukcja dawek leków przeciwparkinsonowskich, stymulujących występowanie zaburzeń psychotycznych, w kolejności: antycholinergików, amantadyny, inhibitorów MAO-B, inhibitorów COMT, DA, LD

• Odstawienie leków pogarszających funkcje poznawcze – antycholinergicznych, takich jak biperyden, prydynol, TCA, amantadyna, oksybutynina

• W przypadku monoterapii LD stosowanie tylko preparatów standardowych

• Atypowe neuroleptyki – zalecane: klozapina od dawek 6,25 mg/noc, kwetiapina od dawki 12,5 mg/noc, NIEZALECANE: olanzapina, rysperydon

• Leki cholinergiczne (rywastygmina) mogą zmniejszać nasilenie zaburzeń psychotycznych w dłuższej perspektywie terapii

Zaburzenia snu

Zaburzenia zasypiania i budzenie się w nocy

• Eliminacja okoliczności utrudniających zasypianie (higiena snu)

• Unikanie podawania amantadyny i selegiliny w godzinach popołudniowych

• Optymalizacja leczenia zaburzeń ruchowych i autonomicznych w nocy (drżenie, sztywność, akinezja): LD o przedłużonym uwalnianiu na noc, DA o przedłużonym uwalnianiu

• Oksybutynina, tolterodyna, solifenacyna w przypadku nykturii

• W przypadku zespołu niespokojnych nóg: kontrola ferrytyny, DA, gabapentyna

• W przypadku zaburzeń snu w fazie REM (zespół RBD): klonazepam 0,25–1 mg/noc, melatonina 5–50 mg/noc

• Jeżeli zaburzenia snu są wynikiem depresji: leki przeciwdepresyjne (SSRI, mianseryna)

Nadmierna senność w ciągu dnia

• Napady zasypiania (odstawienie DA)

• Regulacja zaburzeń snu w nocy (powód senności w ciągu dnia)

• Odstawienie leków sedatywnych

• Zmniejszenie dawek leków dopaminergicznych (ryzyko pogorszenia stanu ruchowego)

• Wykluczenie innych przyczyn (np. niedoczynności tarczycy)

• Leczenie depresji

• Modafinil

Zespół dysregulacji dopaminowej oraz zespół zaburzeń kontroli impulsów

• Redukcja stopniowa dawek leków dopaminergicznych (szczególnie lewodopy) – zespół dysregulacji

• Redukcja dawki lub odstawienie DA – zespół zaburzeń kontroli impulsów, a w przypadku braku ustąpienia objawów po odstawieniu DA – podawanie amantadyny

Zaburzenia autonomiczne

Hipotonia ortostatyczna

• Unikanie leków hipotensyjnych (w tym przeciwparkinsonowskich, takich jak DA, urologicznych stosowanych w leczeniu przerostu prostaty)

• Unikanie dużych wysiłków, obfitych posiłków, gorąca (np. opalania)

• Sen z wysoko ułożoną głową

• Reżim płynowy (1,5–2 l/24 h)

• Wzrost zawartości soli w diecie

• Picie kawy

• Leki (w hipotonii objawowej) – midodryna 2,5–5 mg 3 ×/24 h, fludrokortyzon 0,1–0,3 mg, desmopresyna donosowo 5–40 µg, droxidopa)

• Indometacyna, pyridostygmina (pojedyncze doniesienia)

Nykturia i „pęcherz niecierpliwy”

• Oksybutynina 5–10 mg/noc

• Tolterodyna 1–2 mg/24 h

• Solifenacyna 5–10 mg/24 h (bardziej selektywny, mniejsze ryzyko ośrodkowych działań antycholinergicznych, takich jak pogorszenie funkcji poznawczych czy zaburzenia psychotyczne)

Zaburzenia seksualne

• Impotencja: redukcja leków takich jak: propranolol i inne beta-blokery, diuretyki tiazydowe, digoksyna, cymetydyna, niektóre antydepresanty), włączenie sildenafilu, wardenafilu, tadalafilu

• Hiperseksualność (zespół utraty kontroli impulsów): DA (redukcja dawek, odstawienie)

Zaparcia

• Odstawienie leków spowalniających perystaltykę (np. antycholinergików: biperyden, prydynol, triheksyfenidyl)

• Ćwiczenia i aktywność ruchowa

• Dieta bogatowłóknikowa

• Odpowiednia ilość płynów w diecie (6–8 szklanek dziennie)

• Makrogol

• Laktuloza 10–20 g/24 h

Nadpotliwość

• Optymalizacja leczenia dopaminergicznego (jeśli pod koniec działania leków)

• Beta-blokery

• Toksyna botulinowa (jeżeli nadpotliwość jest ogniskowa: pachy, ręce, stopy)

• Antycholinergiki (np. oksybutynina)

Nadmierne ślinienie

• Leki antycholinergiczne

• Toksyna botulinowa podawana do ślinianek

COMT – katecholotlenometylotransferaza; CRP (C reactive protein) – białko C-reaktywne; DA – agoniści dopaminy; LB (dementia with Lewy bodies) – otępienie z ciałami Lewy’ego; LD – lewodopa; MAO-B – monoaminooksydaza B; RTG – rentgen; SSNRI (selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i naradrenaliny; SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny; TCA (tricyclic antidepressants) – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne; TSH (thyroid-stimulating hormone) – tyreotropina, hormon tyreotropowy.

10. Chorzy w tym okresie choroby mogą być alternatywnie leczeni terapiami infuzyjnymi – przed DBS infuzjami ciągłymi podskórnymi apomorfiny lub dojelitową LD (system Duodopa) lub kiedy nie kwalifikują się do leczenia DBS (np. z powodu niewielkiego stopnia zaburzeń poznawczych). Obie metody infuzyjne są tak samo skuteczne jak zabiegi DBS.

11. Postępowanie niefarmakologiczne to zalecenia stałej aktywności fizycznej, prawidłowego odżywiania, utrzymywania masy ciała, ekspozycji na światło słoneczne (zwiększone ryzyko osteoporozy w PD związane z ograniczeniami ruchowymi, ale także ze stosowanymi lekami). Odpowiednia rehabilitacja i fizjoterapia pozwala także na nauczenie się postępowania w przypadku napadów przymrożenia, zaburzeń równowagi czy spadków ortostatycznych ciśnienia i zmniejsza ryzyko upadków i złamań.

■ Perspektywy terapii

1. W PD pojawiają się nowe leki, nowe postaci leków i nowe sposoby leczenia. Wśród metod farmakoterapeutycznych próbuje się stosować leki działające na inne układy neuroprzekaźnikowe (np. adenozynowy, przykładem takiego leku jest zarejestrowana w Japonii istradefilina, antagonista receptora A2A, o nazwie handlowej Nouriast®, skraca czas off średnio o 1 h/24 h, ma niski potencjał wyzwalania dyskinez: 13% chorych) lub działające na różne przekaźniki, np. safinamid (inhibitor MAO-B, hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, działa antyglutaminianergicznie, blokuje kanały sodowe), redukujący czas off o 1,36 h/24 h.

Tabela 5.9. Zasady kwalifikacji chorego do leczenia za pomocą głębokiej stymulacji mózgu

• Wiek < 70 lat (chorzy starsi odnoszą mniejsze korzyści, ryzyko zaburzeń poznawczych względne, zależne od stanu biologicznego)

• Czas trwania choroby > 5 lat – niezbędny do wykluczenia atypowych zespołów parkinsonowskich

• Brak poprawy po optymalnym leczeniu farmakologicznym lub działania niepożądane leków (odpowiednie dawki i kombinacje leków, best medical treatment)

• Brak otępienia (przeciwwskazane także otępienie łagodne, wskazane stosowanie baterii testów i formalnych kryteriów, a nie jedynie testów przesiewowych)

• Brak nasilonej depresji (lekka może być akceptowana, średnio nasilona wymaga terapii i ponownej oceny)

• Brak zaburzeń psychotycznych

• Brak nasilonego zaniku korowo-podkorowego oraz nasilonych zmian hiperintensywnych w istocie białej w badaniu MRI (nie ma kryteriów ilościowych)

• Motywacja i współpraca ze strony chorego i opiekunów

MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny.

2. Wprowadzono także na rynek nowe postaci LD o przedłużonym uwalnianiu (IPX066, o nazwie handlowej Rytary®), która ma mieć dłuższy czas działania od preparatów dotychczas dostępnych. W badaniach klinicznych są inne formy LD, np. podawane drogą inhalacji. Inną modyfikacją znanej dotychczas terapii jest wprowadzenie amantadyny o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę. Wspomnianym już lekiem o działaniu objawowym, który w ostatnim czasie został zarejestrowany do leczenia hipotonii ortostatycznej, jest prolek dla norepinefryny o nazwie droxidopa (preparat Northera®). Wśród terapii, które mogą zmienić przebieg choroby, do prób klinicznych wchodzą szczepionki oraz przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko białku alfa-synukleinie. W badaniach klinicznych są leki neuroprotekcyjne, takie jak dawunetid oraz kreatyna. Terapie z interwencją neurochirurgiczną obejmują próby podawania do mózgu czynników troficznych oraz wektorów wirusowych, np. dla genów kontrolujących produkcję dopaminy, takich jak AV201, kontrolujący syntezę dopa-dekarboksylazy.

Zalecane piśmiennictwo

1. Berardelli A., Wenning G., Antonini A. i wsp.: EFNS-MDSES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2013, 20, 16–34.

2. Bogucki A., Sławek J., Boczarska-Jedynak M. i wsp.: Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona – rekomendacje Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i innych Zaburzeń Ruchowych. Pol. Przegl. Neurol. 2014, 10, 15–23.

3. Ferreira J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp.: Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2013, 20, 5–15.

4. Lees A.: The bare essentials: Parkinson’s disease. Pract. Neurol. 2010, 10, 240–246.

5. Olanow W.C., Stern M.B., Sethi K.: The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson’s disease (2009). Neurology 2009, 72(21, supl. 4), S1–S136.

6. Seppi K., Weintraub D., Coelho M. i wsp.: The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2011, 26, S3, S42–S80.

7. Sławek J.: Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg. Pol. Przegl. Neurol. 2013, 9, 152–160.

8. Sławek J.: Fluktuacje i dyskinezy w chorobie Parkinsona – fenomenologia, mechanizmy i metody postępowania. Pol. Przegl. Neurol. 2012, 8, 145–155.

9. Sławek J.: Lewodopa w leczeniu choroby Parkinsona: wczoraj i dziś. Neurol. Neurochir. Pol. 2012, 46, 63–75.

10. Sławek J.: Praktyczne wskazówki dotyczące leczenia choroby Parkinsona. Medycyna Praktyczna – Neurologia 2012, 3, 34.

■ Choroba Huntingtona i inne pląsawice

■ Wstęp

1. Ruchy pląsawicze należą do tzw. hiperkinez i mają charakter ruchów „tanecznych” (chorea w języku greckim oznacza taniec). Są one bezcelowe, nierytmiczne, nieregularne, „przepływają z jednej części ciała do drugiej” i nie można ich powstrzymać. Zazwyczaj są szybkie, krótkotrwałe i występują w różnych częściach ciała. Wolne ruchy pląsawicze, przypominające dystonię zwykle nazywamy choreoatetozą.

2. Pląsawice są zespołem polietiologicznym i mogą występować w przebiegu wielu chorób; najczęstsza „pląsawica” to dyskinezy pląsawicze po lewodopie w przebiegu choroby Parkinsona. W niektórych schorzeniach są one jednak objawem wiodącym.

3. Choroba Huntingtona (Huntington disease, HD) jest jedną z najczęstszych przyczyn ruchów pląsawiczych. Jednakże z uwagi na jej znacznie bogatszy obraz kliniczny (oprócz pląsawicy występują tiki, dystonia, zaburzenia poznawcze, depresja, a w postaci młodzieńczej parkinsonizm) nie używa się już obecnie nazwy „pląsawica Huntingtona”.

4. Najczęstsze przyczyny ruchów pląsawiczych przedstawiono w tabeli 5.10.

5. W niniejszym podrozdziale główny nacisk położony będzie na leczenie objawowe pląsawic i innych objawów HD; z braku miejsca jedynie w dużym skrócie przedstawione zostaną terapie eksperymentalne, patogenetyczne czy neuroprotekcyjne.

Tabela 5.10. Najczęstsze przyczyny ruchów pląsawiczych

Dziedziczne

• Choroba Huntingtona (AD)

• Zespoły Huntington-like 1, 2, 4 (AD)

• Zespół Huntington-like 3 (AR)

• Łagodna dziedziczna pląsawica (AD/AR)

• Neuroakantocytoza (AR/AD)

• Napadowe dyskinezy (AD)

• Napadowa choreoatetoza (AD)

• SCA (1, 2, 3, 17) (AD)

• DRPLA (AD)

• PKAN (AR)

• Choroba Wilsona (AR)

Sporadyczne

• Pląsawica jatrogenna (leki: lewodopa, agoniści dopaminy, fenytoina, methylfenidat, steroidy, opioidy, lit, metoklopramid, aminofilina, metyldopa, izoniazyd, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, używki: amfetamina)

• Pląsawica Sydenhama

• Pląsawica ciężarnych

• Choroby systemowe

– SLE i zespół antyfosfolipidowy

– Nadczynność tarczycy

AD – autosomalny dominujący; AR – autosomalny recesywny; DRPLA (dentato-rubro-pallido-luysian atrophy) – zanik jądra zębatego, jądra czerwiennego, gałki bladej i jądra niskowzgórzowego; PKAN (panthotenate kinase associated neurodegeneration) – neurodegeneracja związana z kinazą pantotenianu; SCA (spino-cerebellar ataxia) – ataksja rdzeniowo-móżdżkowa; SLE (systemic lupus erythematosus) – toczeń rumieniowaty układowy.

■ Patogeneza

1. Patogeneza ruchów pląsawiczych zależy od postaci etiologicznej.

2. U podłoża ruchów pląsawiczych w HD leżą zmiany neurodegeneracyjne w jądrach podstawy, związane z uszkodzeniem komórek na skutek odkładania się patologicznego białka (huntingtyny), którego kumulacja w komórce jest skutkiem autosomalnie dominującej mutacji w genie IT15 na chromosomie 4. Mutacja ta polega na multiplikacji trójek nukleotydowych CAG (prawidłowa liczba powtórzeń CAG ≤ 35), u ok. 90% nosicieli liczba powtórzeń mieści się w przedziale 40–55.

3. Funkcje ruchowe (w uproszczeniu) są regulowane przez dwie pętle nerwowe: bezpośrednią i pośrednią. Według wielu badań pętla pośrednia powstrzymuje „nadmiar” ruchów, zatem jej uszkodzenie manifestuje się mimowolnym nadmiarem ruchów. W HD utrata hamowania jądra niskowzgórzowego poprzez zewnętrzną część gałki bladej prowadzi do nadaktywności drogi wzgórzowo-korowej, co skutkuje ruchami pląsawiczymi.

4. Na poziomie receptorów dopaminowych ich nadmierna stymulacja może być odpowiedzialna za ruchy pląsawicze (np. choroba Parkinsona), a ich blokowanie – za zmniejszenie tych ruchów. Ruchy pląsawicze mogą być także łagodzone poprzez modulację innych systemów neuroprzekaźnikowych, takich jak drogi i receptory glutaminianergiczne – np. skuteczność amantadyny w dyskinezach pląsawiczych w chorobie Parkinsona, a także jako lek pomocniczy w HD.

■ Rozpoznanie

1. Rozpoznanie HD stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego, w którym dominują ruchy mimowolne (pląsawica, dystonia, tiki, mioklonie, ataksja, dyzartria), zaburzenia poznawcze prowadzące do otępienia, zaburzenia nastroju (depresja, zwiększone ryzyko samobójstwa), zaburzenia zachowania – apatia, zmęczenie, drażliwość i agresja, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia snu. W wywiadzie, z uwagi na charakter dziedziczenia (autosomalnie dominujące), zazwyczaj stwierdza się rodzinne występowanie schorzenia. Rozstrzygające jest badanie genetyczne.

2. W neuroakantocytozie obraz kliniczny jest także bogaty: ruchy pląsawicze, oromandibularne, z przygryzieniem wargi, tiki, padaczka, neuropatia, depresja, nadpobudliwość. W badaniach laboratoryjnych: nadmierna liczba akantocytów w rozmazie krwi, ostatecznie – badania poziomu choreiny, badanie genetyczne.

3. Połowiczy charakter pląsawicy sugeruje jej objawowy charakter: guz, udar. Ogniska udarowe jednostronne (jednostronna pląsawica) zlokalizowane w jądrze ogoniastym każą myśleć o toczniu układowym jako przyczynie.

■ Różnicowanie

Różnicowanie najważniejszych przyczyn ruchów pląsawiczych przedstawiono w tabeli 5.10.

■ Rokowanie

Zależy od przyczyny. W HD czy neuroakantocytozie jest złe, nie znamy bowiem leków powstrzymujących rozwój tych chorób, a leczenie objawowe jest tylko czasowo skuteczne i poprawia jedynie jakość życia chorych. W pląsawicy Sydenhama rokowanie jest dobre, podobnie w pląsawicach jatrogennych czy polekowych, o ile objawy nie trwają zbyt długo.

■ Leczenie

1. Pląsawicy w przebiegu HD nie należy automatycznie leczyć. Wielu chorych nie zdaje sobie sprawy z (nie ma świadomości) obecności ruchów mimowolnych, które zgłasza zwykle rodzina. Jeśli są to ruchy o niewielkim nasileniu – działania niepożądane leków mogą przeważać nad korzyściami z ich stosowania. Jednakże jeśli chory ma już nasilone ruchy i nie jest ich świadomy – grozi to poważnymi powikłaniami (upadki, złamania, poparzenia itp.) i w tej sytuacji wymaga on skutecznej terapii.

2. Leczenie pląsawicy w HD ma charakter objawowy. Lekami pierwszego rzutu są neuroleptyki, chociaż należy pamiętać, że nie przeszły one badań klinicznych, pozwalających na ujęcie ich w rekomendacjach opartych na dowodach naukowych (evidence based medicine).

3. Jedynym lekiem zaaprobowanym w HD przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) jest tetrabenazyna. Jest ona lekiem o unikalnym mechanizmie działania, polegającym na odwracalnej inhibicji presynaptycznego pęcherzykowego transportera monoamin typu 2 (vesicular monoamine transporter 2, VMAT2), który odpowiada za gromadzenie amin w zakończeniach presynaptycznych (dopaminy, serotoniny i norepinefryny). Leczenie należy prowadzić ostrożnie, powoli zwiększając dawki z uwagi na działania niepożądane, takie jak depresja, zmęczenie, akatyzja czy zespół parkinsonowski. Dawka startowa: 12,5 mg/24 h i stopniowy wzrost do dawki 3-krotnej/24 h , dawka maksymalna 100 mg/24 h; przeciętnie 50–75 mg/24 h. Tetrabenazyna wchodzi w interakcje z lekami tak jak ona metabolizowanymi przez układ enzymatyczny wątroby CYP2D6, np. fluoksetyną, paroksetyną, trójczyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA).

Lek ten zalecany jest w przypadkach pląsawicy opornej na leczenie neuroleptykami albo jako lek I rzutu, gdy nie występują objawy depresji, psychozy ani agresji. Podobnie jak w przypadku neuroleptyków zaleca się kontrolę co 3 miesiące. Lek ten jest całkowicie refundowany w Polsce dla chorych z HD.

4. Zalecenia co do leczenia poszczególnych objawów HD przedstawiono w tabeli 5.11.

Dawki leków ustala się indywidualnie, zaleca się stopniową ich eskalację w odstępach kilkutygodniowych. Podczas przewlekłego stosowania neuroleptyków wskazana jest okresowa kontrola EKG z oceną odcinka QT.

5. W leczeniu pląsawicy opornej na farmakoterapię próbuje się również leczenia neurochirurgicznego (stereotaktycznego); zazwyczaj celem stymulacji jest część wewnętrzna gałki bladej. Leczenie to jednak należy ciągle uważać za eksperymentalne.

Tabela 5.11. Leczenie farmakologiczne choroby Huntingtona

Objaw i grupa lekowa

Leki

Pląsawica

Neuroleptyki

• Atypowe: olanzapina, rysperydon, klozapina, aripiprazol, kwetiapina (skuteczne tylko wysokie dawki)

• Typowe: haloperydol, chlorpromazyna

• Inne: sulpiryd, tiapryd, pridopidyna

Leki hamujące uwalnianie dopaminy: tetrabenazyna

Leki blokujące receptor NMDA (antyglutaminianergiczne): amantadyna, memantyna

Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina i okskarbazepina, topiramat, lewetyracetam, kwas walproinowy, gabapentyna

Depresja

SSRI: sertralina, paroksetyna, citalopram itp.

TCA: amitryptylina

Agresja

Kwetiapina, klozapina, inne neuroleptyki (w zależności od nasilenia współistniejącej pląsawicy)

Zaburzenia snu

Kwetiapina

Zaburzenia psychotyczne

Kwetiapina, klozapina, inne neuroleptyki (w zależności od nasilenia współistniejącej pląsawicy)

Zaburzenia poznawcze

Brak skutecznej terapii

Apatia i zmęczenie

Brak skutecznej terapii

NMDA (N-methyl-D-aspartate) – kwas N-metylo-D-asparaginowy; SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny; TCA (tricyclic antidepressants) – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne.

6. Nowe terapie HD zmierzają do spowolnienia choroby poprzez poprawę mechanizmów energetycznych komórki (koenzym Q10, resweratrol, rozyglitazon), hamowanie transmisji glutaminianergicznej (ryluzol), podawanie czynników wzrostowych, kreatyny. Podawanie tzw. fałszywych oligonukleotydów ma na celu zahamowanie procesów posttranslacyjnych w obróbce białka huntingtyny, a stosowanie siRNA (small interfering RNA, małe interferujące RNA) ma wpływać na ekspresję mRNA zmutowanej HTT (huntingtin – huntingtyna).

7. Leczenie innych chorób przebiegających z pląsawicą:

• Pląsawica Sydenhama (ma charakter samoograniczający, leczyć należy tylko nasilone ruchy): I linia leczenia objawowego to leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, kwas walproinowy), przewlekła wtórna prewencja antybiotykowa (penicylina), w ciężkich przypadkach leczenie immunomodulacyjne (steroidy, plazmafereza, immunoglobuliny) w celu skrócenia czasu trwania objawów.

• Toczeń układowy: w przypadku braku objawów ogólnoustrojowych w leczeniu pląsawicy zaleca się antagonistów receptorów dopaminowych (neuroleptyki) lub tetrabenazynę, a przy opornej na leki pląsawicy do rozważenia jest podanie dożylne immunoglobulin, plazmafereza lub rytuksymab. Natomiast w przypadku obecności czynnej choroby ogólnoustrojowej zaleca się metyloprednizolon w pulsach i.v. i/lub doustne kortykosteroidy, w razie braku skuteczności do rozważenia: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, cyklofosfamid, metotreksat, mykofenolan mofetylu.

• Zespół antyfosfolipidowy: jeżeli w wywiadzie lub obecnie nie ma zakrzepicy, wskazane jest codzienne podawanie aspiryny, jeśli w wywiadzie była zakrzepica – jest to wskazanie do przewlekłej antykoagulacji.

• Pląsawice polekowe późne (tardive dyskinesia) i ostre: zob. podrozdział nt. polekowych zaburzeń ruchowych

• Choroba Wilsona: penicylamina, preparaty cynku, dieta.

• Napadowe dyskinezy: karbamazepina, fenytoina, acetazolamid (zależnie od postaci).

Zalecane piśmiennictwo

1. Baizabal-Carvallo J.F., Jankovic J.: Movement disorders of autoimmune origin, w: Movement Disorders in Neurologic and Systematic Disease, red. W. Poewe, J. Jankovic, Cambridge University Press, Cambridge 2014.

2. Sławek J., Sołtan W., Sitek E.J.: Choroba Huntingtona w 20. rocznicę odkrycia genu IT15; patogeneza, diagnostyka i leczenie. Pol. Przegl. Neurol. 2013, 9, 85–95.

3.  Zielonka D., Mielcarek M., Landwehrmeyer G.B.: Update on Huntington’s disease: Advances in care and emerging therapeutic options. Parkinsonism Rel. Disord. 2015, 21, 69–178.

■ Drżenie

■ Wstęp

1. Drżenie to zaburzenie hiperkinetyczne, będące efektem naprzemiennych rytmicznych skurczów mięśni antagonistycznych.

2. Drżenie jest objawem polietiologicznym: występuje jako jeden z elementów obrazu klinicznego choroby Parkinsona, choroby Wilsona, może być wyrazem uszkodzenia móżdżku (drżenie móżdżkowe, częste w stwardnieniu rozsianym), dróg łączących jądro czerwienne z innymi strukturami (zawsze objawowe drżenie Holmesa), uszkodzenia nerwów obwodowych (drżenie neuropatyczne), dystonii szyjnej (drżeniowa postać dystonii, drżenie dystoniczne) czy tyreotoksykozy.

3. Znaczną część przypadków drżenia stanowi drżenie samoistne (essential tremor, ET), któremu w klasycznych definicjach nie towarzyszą inne objawy. Jednakże w ostatnich latach wiele badań wskazuje, że ET może być także chorobą neurozwyrodnieniową (zmiany patologiczne w móżdżku), z towarzyszącą ataksją i pogorszeniem funkcji poznawczych oraz zwiększonym ryzykiem konwersji do choroby Parkinsona. Ostatnie lata przyniosły wiele badań także z zakresu genetyki, potwierdzających znany fakt, że ET występuje rodzinnie u niemal połowy chorych. W definicji ET są wyszczególnione różne poziomy rozpoznania i podtypy drżenia. Klasycznie ET jest drżeniem symetrycznym, posturalno-kinetycznym (w odróżnieniu od spoczynkowego w chorobie Parkinsona), o częstotliwości w przedziale 4–10 Hz, dotyczącym głównie kończyn górnych, głowy i głosu, z dobrą reakcją na alkohol u ok. połowy chorych.

■ Patogeneza

Patogeneza drżenia jest zróżnicowana w zależności od typu i etiologii. W ET, jak wspomniano, istnieje predyspozycja genetyczna, ale w ostatnim czasie postuluje się neurodegenerację móżdżku jako kluczowy obraz patologiczny w ET. Niejasna jest także patogeneza drżenia ortostatycznego – o dużej częstotliwości 18 Hz, w kończynach dolnych, powodującego niestabilność podczas stania. Wiele innych postaci ma bardzo zróżnicowane podłoże: udar i urazy (np. drżenie Holmesa), stwardnienie rozsiane, neuropatie, choroba Huntingtona, nadczynność gruczołu tarczowego. Wiele leków może jako objaw niepożądany powodować drżenie: kwas walproinowy, węglan litu, metoklopramid, tietylperazyna, steroidy, wziewne leki rozszerzające oskrzela, amiodaron, cytostatyki (winkrystyna), immunosupresanty (cyklosporyna).

■ Rozpoznanie

1. Charakterystyczne cechy drżenia samoistnego przedstawiono w tabeli 5.12.

2. Inne typy drżenia różnią się znacząco od ET:

a) drżenie Holmesa: jednostronne, kombinacja drżenia spoczynkowego, posturalnego i kinetycznego, zawsze objawowe;

Tabela 5.12. Charakterystyka kliniczna drżenia samoistnego

• Topografia

– Kończyny górne: 80–100%

– Głowa: 20–41%

– Wargi, język, głos: 4–20%

– Kończyny dolne: 1–25% (rzadko)

• Zwykle ma charakter rodzinny

• Pozytywna reakcja na alkohol u 50% chorych

• Początek często w młodym wieku

• Przebieg powoli postępujący

• Pismo: duże, „rozedrgane” litery, falowanie linii podczas rysowania spirali Archimedesa

b) drżenie móżdżkowe: o większej amplitudzie, niższej częstotliwości, współistnieje ataksja, zaburzenia chodu i oczopląs;

c) drżenie parkinsonowskie: spoczynkowy charakter, inne cechy obrazu klinicznego zespołu parkinsonowskiego (bradykinezja, sztywność, zaburzenia postawy);

d) drżenie dystoniczne (zwykle w dystonii szyjnej): o charakterze potakiwania lub przeczenia, często ustępujące przy obrocie głowy w kierunku skurczu dystonicznego, lub drżenie głosu – w dystonii krtaniowej albo jako element spektrum drżenia samoistnego;

e) drżenie neuropatyczne: drobnofaliste, nieregularne;

f) drżenie psychogenne: o nieokreślonym wzorcu, zmienne w obrazie, nasileniu, z wysiłkiem i/lub bólem, nieergonomiczne, ustępujące lub zmniejszające się pod wpływem odwrócenia uwagi.

■ Rokowanie

Rokowanie zależy od typu etiologicznego, inne będzie w stwardnieniu rozsianym, inne w drżeniu samoistnym, chociaż – jak wspomniano – spektrum objawów w ET może być szersze niż tylko samo drżenie.

■ Leczenie

1. Nie należy automatycznie leczyć każdego drżenia, decydujący powinien być wpływ drżenia na jakość życia i zdolność wykonywania podstawowych czynności życiowych lub zawodowych.

2. Leczenia drżenia ma charakter objawowy.

3. Reakcja na leki jest bardzo zróżnicowana, co niektórzy tłumaczą znaczną heterogennością drżenia (nawet w obrębie ET).

4. Różne rodzaje drżenia mogą wymagać innego podejścia terapeutycznego, podstawowym działaniem jest usunięcie leków tzw. tremorogennych (o ile jest to możliwe) oraz leczenie przyczynowe (np. tyreotoksykozy, choroby Wilsona).

5. Większość leków działa przez układ GABA-ergiczny, powodując nasilenie jego aktywności (alkohol, barbiturany, prymidon, benzodiazepiny, gabapentyna); beta-blokery działają obwodowo na receptory beta-adrenergiczne. Skuteczność farmakoterapii w ET ocenia się na 30–60%. Leczenie farmakologiczne różnych postaci drżenia zamieszczono w tabeli 5.13.

6. W przypadkach opornych na leczenie farmakologiczne można skierować chorego do leczenia operacyjnego. Dawniej była to talamotomia (najlepiej jednostronna, obustronna powoduje więcej powikłań, usuwająca drżenie po najbardziej nasilonej stronie lub stronie dominującej) albo głęboka stymulacja mózgu (deep brain stimulation, DBS) w zakresie jądra VIM (ventrointermediate – jądro brzuszne pośrednie) wzgórza. Ten cel anatomiczny można uznać za uniwersalny dla różnych patogenetycznie typów drżenia. Procedura DBS VIM jest dzisiaj dominującą metodą operacyjnego leczenia drżenia.

Tabela 5.13. Farmakoterapia drżenia

Typ drżenia

Leki i dawkowanie

Drżenie samoistne

Propranolol 60–320 mg/24 h (skuteczne)*

Prymidon 50–1000 mg/24 h (skuteczne)**

Topiramat 60–300 mg/24 h (prawdopodobnie)

Alprazolam 0,125–3 mg/24 h (prawdopodobnie)

Nimodypina 4 × 30 mg/24 h (możliwie)

Klonazepam 0,5–6 mg/24 h (możliwie)

Gabapentyna 1200 mg/24 h (niewystarczające dane kliniczne)

Drżenie dystoniczne

• Głowa

• Głos

Toksyna botulinowa

Toksyna botulinowa

Drżenie Holmesa***

Lewodopa

DBS (VIM, GPi)

Drżenie ortostatyczne

Klonazepam

Propranolol

Benzodiazepiny

Gabapentyna

Drżenie podniebienia

Toksyna botulinowa

* Skuteczne są jedynie beta-blokery nieselektywne starszej generacji, chociaż w rekomendacjach inne leki z tej grupy, takie jak atenolol czy nadolol, wymienia się odpowiednio jako prawdopodobnie i możliwie skuteczne.

** U ok. 50% chorych obserwuje się reakcje nietolerancji na pierwszą dawkę leku. Ta zalecana to 50 mg, ale prymidon w postaci preparatu Mizodin® w Polsce występuje jedynie w tabletkach po 250 mg. Niektórzy praktycy sugerują wstępne leczenie małymi dawkami (15 mg/24 h) fenobarbitalu w celu „przyzwyczajenia” chorego do większych dawek prymidonu.

*** W drżeniu Holmesa, ortostatycznym czy drżeniu podniebienia leczenie farmakologiczne oparte jest jedynie na doświadczeniu klinicznym i w wielu przypadkach mało skuteczne.

DBS (deep brain stimulation) – głęboka stymulacja mózgu; GPi (internal globus pallidus) – wewnętrzna część gałki bladej; VIM (ventrointermediate) – jądro brzuszne pośrednie.

7. W przypadku braku zgody chorego lub przeciwwskazań do zabiegu neurochirurgicznego możliwe jest wykonanie zabiegu talamotomii za pomocą wiązki promieni gamma (tzw. Gamma-knife), ale zabieg ten w chwili obecnej uznawany jest za metodę bez wystarczających dowodów klinicznych.

8. Alternatywną do zabiegów operacyjnych oraz Gamma-knife jest wprowadzana od kilku lat metoda uszkadzania wzgórza za pomocą naprowadzanej drogą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging, MRI) wiązki ultradźwięków (magnetic-resonance guided focused ultrasound, MRgFUS); wstępne wyniki są obiecujące.

Zalecane piśmiennictwo

1. Louis E.D.: Essential tremor or essential tremors: Is this one disease or the family of diseases. Neuroepidemiology 2014, 42, 81–88.

2. Puschmann A., Wszołek Z.: Diagnosis and treatment of common forms of tremor. Sem. Neurol. 2011, 31, 65–77.

3. Zesiewicz T.A. i wsp.: Update on treatment of essential tremor. Curr. Treat. Opt. Neurol. 2013, 15, 410–423.

■ Mioklonie

■ Wstęp

1. Mioklonie to bardzo szybkie ruchy mimowolne związane z nagłym skurczem mięśnia (zwykle < 50 ms) – tzw. mioklonia dodatnia (positive myoclonus), lub z nagłym spadkiem napięcia (negative myoclonus)

2. Mogą być wyrazem dysfunkcji na różnych piętrach układu nerwowego, takich jak kora, jądra podkorowe, pień mózgu, rdzeń kręgowy, korzenie/nerwy obwodowe.

3. Są obrazem wielu chorób układu nerwowego od mioklonii fizjologicznych (mioklonie przysenne, czkawka), padaczki (nie będą w jej kontekście omawiane w tym rozdziale) oraz mioklonii objawowych po samoistne.

4. Mogą mieć charakter ogniskowy, wieloogniskowy, segmentalny i uogólniony, mogą być spontaniczne, prowokowane dotykiem, ruchem oraz odruchowe, np. na bodziec akustyczny.

5. Najczęstsze przyczyny mioklonii przedstawia tabela 5.14.

■ Patogeneza

Z uwagi na wieloczynnikowy charakter patogeneza jest złożona i dokładne omówienie przekracza ramy opracowania.

■ Rozpoznanie

Opiera się na charakterystycznym obrazie klinicznym oraz dobranych zależnie od podejrzewanej przyczyny badaniach pracownianych, np. genetycznych – w chorobach mitochondrialnych, chorobie Huntingtona czy DYT11; immunologicznych – profil przeciwciał paranowotworowych; biochemicznych – w chorobach wątroby, nerek czy chorobie Wilsona; badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego – w zapaleniach mózgu i rdzenia; badaniu białka 14-3-3 – w chorobach prionowych; neuroobrazowych – typowe zmiany strukturalne w zapaleniach mózgu, ogniskach udarowych, zmianach okołośrodkowych w chorobie Creutzfeldta–Jakoba, zmianach hiperintensywnych w chorobach mitochondrialnych czy zapaleniach mózgu paraneoplazmatycznych itp.; elektrofizjologicznych – EEG w młodzieńczej padaczce mioklonicznej czy zapaleniach mózgu, somatosensoryczne potencjały wywołane w zespole Lance’a–Adamsa.

Tabela 5.14. Najczęstsze przyczyny mioklonii

Zaburzenia metaboliczne lub rozwojowe

• Choroba Unverrichta–Lundborga

• Choroba ciał Lafory

• Ceroidolipofuscynoza

• Sialidoza

• Choroby mitochondrialne

Padaczka

• Młodzieńcza padaczka miokloniczna

Choroby metaboliczne

• Niewydolność wątroby

• Niewydolność nerek

• Niedoczynność przytarczyc

• Hiponatremia

• Hipoglikemia

Choroby neurozwyrodnieniowe i genetycznie uwarunkowane

• Choroba Creutzfeldta–Jakoba

• Zwyrodnienie korowo-podstawne

• Choroba Huntingtona

• Choroba Wilsona

• Neurodegeneracje z gromadzeniem żelaza

• Choroba Friedreicha

• Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe

• Ataksja–teleangiektazja

• Zespół dystonia–mioklonia (DYT11)

Inne

• Mioklonie na skutek hipoksji (np. po zatrzymaniu krążenia – zespół Lance’a–Adamsa)

• Pourazowe

• Pozapalne

• Paraneoplazmatyczne (np. opsoklonia – mioklonia w neuroblastoma)

• W chorobie trzewnej

• W chorobie Whipple’a

Mioklonie w uszkodzeniach strukturalnych

• Udar mózgu

• Guzy mózgu

• Choroby demielinizacyjne

Mioklonie polekowe i toksyczne (np. po trójcyklicznych lekach przeciwdepresyjnych)

Mioklonie w uszkodzeniach obwodowych (korzenie, sploty, nerwy, np. połowiczy kurcz twarzy)

Mioklonie psychogenne

■ Różnicowanie

1. Mioklonie korowe: mają zwykle charakter uogólniony, dotyczą dystalnych części ciała, zmiany w zapisie EEG synchronicznie występują wraz z ruchem na obwodzie, charakterystyczne są dla nich olbrzymie potencjały somatosensoryczne, etiologicznie: stany poanoksemiczne (np. po zatrzymaniu krążenia), zapalenie mózgu, zespoły paranowotworowe, choroby prionowe.

2. Mioklonie pniowe: typowe są obustronne zgięcie i przywiedzenie ramion, zgięcie głowy, mogą być indukowane bodźcem akustycznym (klaśnięciem za głową chorego, trzaśnięciem drzwiami) lub dotykiem, np. przy pukaniu palcem w gładziznę czy nos (tactile myoclonus), mogą mieć charakter zapalny, paranowotworowy, występować jako objaw ogniska demielinizacyjnego w pniu mózgu w przebiegu stwardnienia rozsianego.

3. Mioklonie rdzeniowe: dotyczą zależnie od lokalizacji jednej (ogniskowe) lub kilku sąsiednich części ciała (segmentalne). Szczególną formą mioklonii rdzeniowych są mioklonie propriospinalne, nieco wolniejsze, polegające na zginaniu tułowia. W tym przypadku szerzenie się pobudzenia z jednego segmentu rdzenia odbywa się wolno przewodzącymi drogami własnymi rdzenia. Mioklonie rdzeniowe mogą być efektem zapalenia rdzenia, guza czy urazu.

4. Mioklonie obwodowe: dotyczą obszaru unerwienia jednego korzenia czy nerwu obwodowego; najlepszym przykładem jest tu połowiczy kurcz twarzy jako wyraz konfliktu naczyniowo- (tętnica móżdżkowa tylna dolna lub tętnica móżdżkowa górna) -nerwowego (podrażnienie początkowego odcinka nerwu twarzowego).

5. Różnicowanie etiologiczne w uproszczeniu przedstawia tabela 5.14.

■ Rokowanie

Zależy od postaci etiologicznej – dobre w połowiczym kurczu twarzy czy miokloniach podniebienia samoistnych, złe w zespołach paranowotworowych czy miokloniach poanoksemicznych (często oporne na leczenie).

■ Leczenie

1. Leczenie mioklonii zależy od etiopatogenezy: np. usunięcie zaburzeń metabolicznych, immunoterapia w zapaleniach autoimmunologicznych mózgu i rdzenia, usunięcie nowotworu, odstawienie leków.

2. W leczeniu mioklonii wszystkie leki są stosowane na podstawie jedynie niewielkich badań klinicznych i doświadczenia/rekomendacji grup ekspertów.

3. W schorzeniach obwodowych może pomóc usunięcie przyczyny (ucisku korzenia, nerwu) – np. w połowiczym kurczu twarzy może to być rozdzielenie operacyjne nerwu twarzowego i jednej z tętnic móżdżkowych, chociaż leczeniem o wiele bezpieczniejszym jest podawanie obwodowe do mięśni twarzy iniekcji toksyny botulinowej. Toksyna botulinowa może być zatem stosowana w miokloniach obwodowych (połowiczy kurcz twarzy, mioklonie podniebienia i in., rdzeniowych, w tym szczególnie propriospinalnych, np. do mięśnia prostego brzucha).

4. W objawowym leczeniu farmakologicznym mioklonii głównie o charakterze ośrodkowym (korowych, podkorowych i pniowych) najczęściej stosowane leki to:

a) kwas walproinowy;

b) lewetyracetam;

c) klonazepam;

d) piracetam (wysokie dawki, nawet > 12 g/24 h);

e) topiramat.

Nową opcją terapeutyczną może być stosowanie soli sodowej kwasu gamma-hydroksymasłowego (sodium oxybate, nazwy handlowe: Xyrem® lub Alcover®), która ma rejestrację FDA w leczeniu nadmiernej dziennej senności w narkolepsji.

Leki przeciwpadaczkowe podajemy w stopniowo zwiększanych dawkach, podobnych do tych stosowanych w padaczce.

5. Publikowane są obecnie pierwsze doniesienia o skutecznym leczeniu operacyjnym za pomocą zabiegów głębokiej stymulacji mózgu (DBS) obustronnie w zakresie gałki bladej w przypadkach nasilonych mioklonii opornych na farmakoterapię.

Zalecane piśmiennictwo

1. Mills K., Mari Z.: An update and review of the treatment of myoclonus. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2015, 15, 512; doi: 10.1007/s11910-014-0512-2.

2. Poewe W., Jankovic J.: Principles of management in movement disorders, w: Movement Disorders in Neurological and Systemic Disease, red. W. Poewe, J. Jankovic, Cambridge University Press, Cambridge 2014.

■ Tiki i choroba/zespół Gilles’a de la Tourette’a

■ Wstęp

1. Tiki należą do kategorii ruchów mimowolnych określanych jako hiperkinezy (podobnie jak dystonia, drżenie czy pląsawica).

2. Tiki są ruchami szybkimi, nierytmicznymi, które mogą przejawiać się jako proste (dotyczyć wybranej grupy mięśniowej, np. mruganie oczami, chrząkanie, pociąganie nosem) lub złożone – sekwencyjne ruchy całego ciała, z towarzyszącymi wokalizacjami, niekiedy koprolalią/kopropraksją.

3. Mogą występować w różnych odmianach jako ruchy bardzo szybkie (tiki miokloniczne) lub wolniejsze (tiki dystoniczne), ich pojawienie się poprzedzone jest rodzajem wewnętrznego napięcia, które wymaga rozładowania.

4. Tiki są ruchami mimowolnymi, które można na krótki czas powstrzymać, ale potem wyładowują się „ze zdwojoną siłą”, są zależne od stanu emocjonalnego/labilności emocjonalnej, ulegają zaostrzeniu w czasie infekcji, występują okresy ich nasilenia i zmniejszenia, nie występują we śnie.

5. Mogą mieć charakter „samoistny” (o nieznanej przyczynie) lub rzadziej objawowy – udar mózgu, guzy mózgu, tiki polekowe.

6. Choroba/zespół Gilles’a de la Tourette’a (Tourette syndrome, TS), jedna z najczęstszych przyczyn tików, to zespół objawów o początku poniżej 18. r.ż., na który składają się różne tiki proste, przynajmniej jeden tik wokalny lub głosowy, z towarzyszącymi zwykle zaburzeniami neuropsychiatrycznymi o charakterze zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD) czy zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (obsessive-compulsive disorder, OCD).

■ Patogeneza

1. Występowanie choroby ma charakter rodzinny, w największej polskiej serii przypadków 46% chorych miało pozytywny wywiad rodzinny, nie odkryto jednak jak dotychczas genu wywołującego chorobę (dziedziczenie wielogenowe, zaburzenia neurorozwojowe, czynniki środowiskowe, np. infekcje paciorkowcowe i zaburzenia autoimmunologiczne z grupy PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection – popaciorkowcowe autoimmunologiczne dziecięce zaburzenia neuropsychiatryczne).

2. Postuluje się nadaktywność układu dopaminergicznego, a hipoaktywność układu serotoninergicznego i glutaminianergicznego.

3. Dokładne przedstawienie neuropatologii i patogenezy tików przekracza ramy tego opracowania.

■ Rozpoznanie

Nie ma testu laboratoryjnego czy badania neuroobrazowego decydującego o postawieniu rozpoznania. Ma ono charakter kliniczny oparty na analizie zespołu ruchów mimowolnych i zaburzeń neuropsychiatrycznych.

■ Różnicowanie

Chorobę Gilles’a de la Tourette’a trzeba odróżniać od objawowego „tourettyzmu” (zespół Gilles’a de la Tourette’a), w którym tiki są wyrazem innej choroby o szczególnej lokalizacji zmian, np. udarowych czy rozrostowych (rzadkie prezentacje), albo wyrazem wpływu na pętle neuronalne i neuroprzekaźniki (tiki polekowe o charakterze późnym – tardive tics).

■ Rokowanie

1. Największe nasilenie objawów występuje w wieku dziecięco-młodzieńczym, tj. w 8.–12. r.ż.

2. Około ⅓ chorych z TS doznaje całkowitej remisji objawów po okresie dojrzewania, ok. ⅓ ma obraz stabilny, a u kolejnej ⅓ następuje zmniejszenie ich nasilenia. Lepsze rokowanie występuje w tikach prostych niż wtedy, kiedy towarzyszą im objawy neuropsychiatryczne.

■ Leczenie

1. Leczenie tików i TS ma charakter jedynie objawowy.

2. Kluczowe dla powodzenia leczenia jest określenie stopnia dokuczliwości objawów i ich wpływu na codzienne funkcjonowanie, tj. naukę, pracę, akceptację środowiskową. Proste tiki o niewielkim nasileniu nieupośledzające życia codziennego nie wymagają leczenia. Brak akceptacji w szkole z powodu tików, ADHD czy OCD wobec niezrozumienia istoty tych objawów przez nauczycieli i innych uczniów jest często czynnikiem nasilającym objawy związane z codziennym stresem. Tiki są niekiedy większym problemem dla rodziców czy partnerów niż dla samych chorych. Odpowiednia rozmowa i wyjaśnienie ich natury oraz możliwości terapii powinny poprzedzać decyzje o jakimkolwiek leczeniu farmakologicznym.

3. Wybór metody leczenia waha się między farmakoterapią a leczeniem niefarmakologicznym o charakterze behawioralnym. W niektórych badaniach wykazano podobną skuteczność obu sposobów. Problemem jest jednak dostępność do wyspecjalizowanych ośrodków stosujących odpowiednie metody.

4. Większość leków stosowanych w leczeniu tików nie ma odpowiednich badań, które byłyby podstawą ich rekomendacji.

5. Ogólna zasada stosowania leków w tikach i TS to podawanie ich w stopniowo zwiększanych i jak najmniejszych skutecznych dawkach.

6. Według zaleceń ekspertów w prostych i mało nasilonych tikach leczenie można zacząć od leków niedopaminergicznych, takich jak leki alfa-adrenergiczne (klonidyna – obniża ciśnienie tętnicze, konieczne wolne wprowadzanie i bardzo wolne odstawianie, skuteczna także w ADHD), wpływających na układ GABA-ergiczny (baklofen) czy niektórych leków przeciwpadaczkowych (topiramat, lewetyracetam, klonazepam), nie zaleca się natomiast karbamazepiny, która może nasilać tiki.

7. W tikach o większym nasileniu zaleca się stosowanie antagonistów receptorów dopaminowych. Dwa leki w USA zyskały akceptację agencji FDA: pimozyd (niezarejestrowany w Polsce) oraz haloperydol, ale w użyciu są także inne skuteczne neuroleptyki starej i nowej generacji, takie jak: sulpiryd, tiapryd, rysperydon, olanzapina, aripiprazol.

8. Haloperydol obciążony jest ryzykiem poważnych działań niepożądanych, a głównym ograniczeniem jego stosowania jest senność. Znacznie mniej tego typu objawów i większą skuteczność w doświadczeniu autora ma pimozyd.

9. W przypadku wielu leków neuroleptycznych wskazana jest okresowa kontrola EKG z oceną QT (ryzyko wydłużenia) i poważnych zaburzeń rytmu serca.

10. W przypadku nieskuteczności wymienionych leków można stosować tetrabenazynę.

11. W tikach prostych, obejmujących jedną grupę mięśniową (np. w częstym mruganiu), można zastosować miejscowo toksynę botulinową.

12. Najpowszechniejsze błędy w leczeniu to zbyt częste zmiany leków i zmiany dawkowania. Skuteczne działanie leków wymaga zwykle ich kilkumiesięcznego podawania. Leki można redukować lub odstawiać, najlepiej w okresie wakacyjnym (często objawy samoistnie się zmniejszają w tym czasie) i wracać do nich w razie nawrotu objawów.

13. Leczenie operacyjne (głęboka stymulacja mózgu) według stanowiska Movement Disorder Society (2015 r.) z uwagi na brak dobrze określonego celu anatomicznego, brak jednoznacznych dobrych wyników oraz złożoność protokołów badawczych ma charakter eksperymentalny.

14. W leczeniu ADHD zalecenia różnią się, ale generalnie do leków I linii zalicza się psychostymulanty (metylofenidat) i atomoksetynę, według zaleceń brytyjskich lekami II rzutu są imipramina i bupropion, a III – klonidyna i guanfacyna.

15. W leczeniu OCD stosuje się w pierwszej kolejności antydepresanty z grupy SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny) i klomipraminę.

Zalecane piśmiennictwo

1. Ganos C., Martino D.: Tics and Tourette syndrome. Neurol. Clin. 2015, 3, 115–136.

2. Janik P.: Obraz kliniczny i leczenie tików. Neurologia po Dyplomie 2013, 8, 6–13.

3. Janik P., Kalbarczyk A., Sitek M.: Clinical analysis of Gilles de la Tourette syndrome based on 126 cases. Neurol. Neurochir. Pol. 2007, 41, 381–387.

■ Ataksje

■ Wstęp

1. Ataksje to zaburzenia polegające na utrudnionej koordynacji ruchów, które mogą mieć etiologię móżdżkową lub obwodową w uszkodzeniach nerwów obwodowych (zaburzenia czucia proprioceptywnego) i sznurów tylnych rdzenia (ataksje czuciowe). Ataksje występują zwykle jako objaw stały, postępujący; niewielka grupa ma charakter napadowy (ataksje napadowe – episodic ataxias, EA), niektóre są odwracalne po zastosowaniu swoistej terapii.

2. Ataksje mają podłoże polietiologiczne, od ataksji genetycznie uwarunkowanych (obecnie blisko 40 różnych mutacji w ataksjach autosomalnie dominujących – jak w przypadku SCA [spino-cerebellar ataxia – ataksja rdzeniowo-móżdżkowa], ponad 30 mutacji w ataksjach autosomalnie recesywnych, dwie związane z chromosomem X i kilka – z mutacjami mitochondrialnymi, tzw. POLG), metabolicznych, po ataksje nabyte (najważniejsze przyczyny ataksji przedstawiono w tabeli 5.15).

3. W większości ataksji leczenie opiera się na usunięciu potencjalnej przyczyny, natomiast w ataksjach genetycznie uwarunkowanych nie ma skutecznego leczenia, nawet objawowego.

■ Patogeneza

Jest złożona, zależnie od etiologii. Może to być cerebellopatia paraneoplazmatyczna (przeciwciała produkowane przez nowotwór, np. potworniak jajnika) czy przeciwciała związane z chorobą trzewną (celiakią) lub wariantem zespołu Guillaina–Barrégo – zespołem Millera–Fishera; może to być niedobór witaminy E czy niedobór witaminy B_1 w ataksji obwodowej i móżdżkowej w spektrum objawów encefalopatii Wernickego. Objawy ataksji mogą występować w chorobach prionowych (jeden z osiowych objawów choroby Creutzfeldta–Jakoba) czy demielinizacyjnych (stwardnienie rozsiane), a także neurozwyrodnieniowych (zanik wieloukładowy typu C, choroba Huntingtona), genetycznie uwarunkowanych ataksjach autosomalnie dominujących (SCA) czy recesywnych (choroba Friedreicha), czy w końcu mogą mieć charakter polekowy (np. fenytoina, węglan litu) lub toksyczny – etanol (zarówno spożycie doraźne, jak i nawykowe), kannabinoidy.

■ Rozpoznanie

1. Jest trudne, wymaga doświadczenia i ukierunkowania badań, szczególnie w celu wykluczenia postaci potencjalnie odwracalnych, np. polekowych, niedoborowych, autoimmunologicznych. Pierwszym krokiem do zawężenia pola diagnostycznego jest ustalenie, z jakim typem ataksji mamy do czynienia.

Tabela 5.15. Najważniejsze przyczyny ataksji

Ataksje móżdżkowe

Nabyte

• Toksyczne (alkohol, kannabinoidy, leki: fenytoina, weglan litu)

• Udar móżdżku niedokrwienny/krwotoczny

• Guzy móżdżku (pierwotne jak rdzeniak, przerzutowe z raka płuc, raka sutka)

• Zespoły paranowotworowe (rak płuca, jajnika, jądra, grasiczaki)

• Infekcje (HIV, prionowe: choroba Creutzfeldta–Jakoba; zapalenia móżdżku u dzieci – VZV, Coxsackie, EBV)

• Choroby autoimmunologiczne (zespół Millera–Fishera, celiakia)

• Wady strukturalne (malformacja Arnolda–Chiariego, zespół Dandy’ego–Walkera, malformacje tętniczo-żylne)

• Choroby neurodegeneracyjne (zanik wieloukładowy typu C, choroba Wilsona, choroba Huntingtona)

• Zespoły niedoborowe (witamina B_1 w encefalopatii Wernickego, witamina E)

• Endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy)

Genetycznie uwarunkowane

• Autosomalnie dominujące

– Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe (SCA – szerokie spektrum i różne kombinacje objawów)

• Autosomalnie recesywne

– Choroba Friedreicha

– Ataksja–teleangiektazja

– Abetalipoproteinemia

– Ataksja z niedoborem witaminy E

– Ataksja z apraksją okoruchową typu 1

• Związane z chromosomem X (zespół kruchego chromosomu X – FXTAS)

• Ataksje w mutacjach mitochondrialnych (POLG)

• Inne

– Choroby mitochondrialne (MERRF, MELAS, NARP)

– Niedobór heksoaminidazy A, B

– Adrenoleukodystrofia

– Ataksje napadowe (EA 1-7)

– Niedobór transportera glukozy typu 1 (GLUT-1)

Ataksje czuciowe

• Neuropatie (CIDP)

• Neuropatie w przebiegu łagodnych gammapatii monoklonalnych

• Choroba Refsuma

• Zwyrodnienie powrózkowe w niedoborze witaminy B_12

• Spondyloza szyjna

• Zmiany rdzeniowe w stwardnieniu rozsianym

CIDP – (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) – przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna; EA (episodic ataxias) – ataksje napadowe; EBV (Epstein–Barr virus) – wirus Epsteina–Barr; FXTAS (fragile X associated tremor/ataxia syndrome) – ataksje związane z zespołem kruchego chromosomu X; GLUT-1 (glucose transporter 1) – transporter glukozy 1; HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus niedoboru odporności; MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) – miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa, występowanie incydentów podobnych do udarów; MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers) – padaczka miokloniczna z czerwonymi poszarpanymi włóknami; NARP (neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa) – neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki; SCA (spino-cerebellar ataxia) – ataksja rdzeniowo-móżdżkowa; VZV (varicella-zoster virus) – wirus ospy wietrznej–półpaśca.

2. Ataksja móżdżkowa charakteryzuje się: zaburzeniami chodu (na szerokiej podstawie, z chwianiem się w różnych kierunkach, nasilanym przez chód tandemowy, tzw. tip/top), dysmetrią (próba palec–nos, pięta–kolano), dysdiadochokinezą (zaburzenie szybkich ruchów naprzemiennych rąk), drżeniem (głównie kinetycznym i zamiarowym, o dużej amplitudzie i niskiej częstotliwości), dyzartrią (mowa niewyraźna, skandowana), hipotonią, hiporefleksją, oczopląsem grubofalistym z szybką fazą w kierunku uszkodzenia.

3. Ataksja czuciowa charakteryzuje się chwiejnym chodem z uderzeniem piętą o podłoże, dodatkowo zaburzeniami neuropatycznymi z utratą czucia ułożenia i nasilaniem się objawów w ciemności (i po zamknięciu oczu).

4. Pomocne mogą być badania neuroobrazowe (zanik móżdżku w badaniu MRI czy hipoperfuzja w obrazie SPECT), immunologiczne (przeciwciała antygliadynowe czy przeciw transglutaminazie 2 w celiakii, przeciwciała paranowotoworowe anty-Hu, anty-PCA2, ANNA3 w raku drobnokomórkowym płuca czy anty-Yo w raku jajnika, anty-Yo, Ri w raku sutka, anty-Ta/Ma2 w raku jąder), anty-GQ1b w zespole Millera–Fishera, badanie stężenia witamin: E, B_1, B_12 i kwasu mlekowego w chorobach mitochondrialnych, w końcu badania genetyczne w chorobach występujących rodzinnie.

■ Różnicowanie

Jest niezwykle trudne i wymaga często wykonania wielu badań laboratoryjnych. Podstawowe jednostki chorobowe/zespoły objawowe, które trzeba wziąć pod uwagę, przedstawiono w tabeli 5.15.

■ Rokowanie

Zależy od postaci etiologicznej, niektóre zespoły są odwracalne; większość genetycznie uwarunkowanych ataksji ma charakter nieodwracalny.

■ Leczenie

1. Jest ukierunkowane na wyeliminowanie specyficznej przyczyny: usunięcie odpowiedzialnych leków, immunoterapia steroidowa (zespoły paraneoplazmatyczne, cerebellopatie w układowych schorzeniach tkanki łącznej) czy immunoglobulinowa (zespoły paraneoplazmatyczne, zespół Millera–Fishera), suplementacja witamin E, B_12 czy B_1, dieta bezglutenowa w celiakii, karbamazepina w EA typu 1, acetazolamid w EA typu 2 i 3 czy dieta ketogenna w zaburzeniach transportera glukozy typu 1 (GLUT-1), skuteczne leczenie niedoczynności tarczycy.

2. W leczeniu objawowym ataksji próbuje się stosowania różnych leków, które formalnie nie przeszły badań farmakoklinicznych i ich skuteczność opiera się na seriach przypadków oraz praktyce klinicznej i jest generalnie niewielka. Można do nich zaliczyć takie leki, jak: 5-hydroksytryptofan, idebenon, amantadyna, 4-aminopirydyna, buspiron, witamina E, koenzym Q10, wigabatryna, L-karnityna, fizostygmina, acetazolamid.

3. W leczeniu przyczynowym czy patogenetycznym testowane są różne leki, np. idebenon jest skuteczny w leczeniu kardiomiopatii w chorobie Friedreicha, ale nie wpływa na objawy neurologiczne. W SCA próbuje się interferencyjnego RNA, przeszczepu komórek macierzystych i innych metod, ale jak dotychczas żadna nie wyszła poza fazę badań farmakoklinicznych.

4. Rehabilitacja uważana jest obecnie za najważniejszy element postępowania.

Zalecane piśmiennictwo

1. Rudzińska M., Szczudlik A.: Atlas ataksji, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2010.

2. Teive H.A., Ashizawa T.: Primary and secondary ataxias. Curr. Opin. Neurol. 2015, 28, 413–422.

■ Choroba Wilsona

■ Wstęp

1. Choroba Wilsona, zwana także zwyrodnieniem wątrobowo-soczewkowym, jest schorzeniem genetycznym, dziedziczącym się autosomalnie recesywnie i spowodowanym mutacjami w genie ATP7B (chromosom 13q14.3), odpowiedzialnym za ATP-azę, która odgrywa kluczową rolę w przezbłonowym transporcie miedzi.

2. Nadmiar wolnej miedzi w surowicy i jej odkładanie się głównie w mózgu, wątrobie i rogówce oka powodują charakterystyczne objawy kliniczne, które mogą układać się w trzy wyróżniane postaci choroby: neurologiczną, psychiatryczną i wątrobową.

3. Z uwagi na swój genetycznie uwarunkowany charakter choroba nie jest wyleczalna, ale odpowiednio wcześnie postawione rozpoznanie i wdrożone leczenie prewencyjne pozwala na uniknięcie rozwoju objawów i – niekiedy – wycofanie się także objawów wcześniejszych.

■ Patogeneza

1. U homozygot mutacja skutkuje gromadzeniem miedzi w komórkach wątroby z niemożnością wydalenia jej do układu żółciowego oraz włączeniem do apoceruloplazminy. Nadmiar krążącej wolnej miedzi w surowicy powoduje odkładanie się jej w różnych narządach poza wątrobą, głównie w mózgu, ze szczególną predylekcją do jąder podkorowych.

2. W obrazie neuropatologicznym widoczna jest neurodegeneracja neuronów z charakterystycznymi komórkami Opalskiego i Alzheimera II i z depozytami miedzi w astrocytach oraz okołonaczyniowo.

■ Rozpoznanie

1. Rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym oraz badaniach laboratoryjnych (niskie stężenie ceruloplazminy oraz miedzi związanej z białkiem w surowicy, wzrost wydalania miedzi z moczem), okulistycznych (charakterystyczny pierścień Kaysera–Fleischera w rogówce oka – w postaciach neurologicznych obecny niemal u wszystkich chorych), obrazowych (depozyty miedzi – zmiany hiper- i hipointensywne w pniu mózgu w badaniu MRI w sekwencji T2, dające charakterystyczny obraz „twarzy pandy”, z hiperintensywnym w sekwencji FLAIR, symetrycznym sygnałem z jąder podkorowych, wzgórza i pnia mózgu) i genetycznych (potwierdzenie mutacji).

2. Charakterystyczne objawy kliniczne to:

a) zaburzenia ruchowe:

– dystonia,

– drżenie,

– ataksja,

– parkinsonizm,

– pląsawica;

b) zaburzenia psychopatologiczne:

– depresja,

– lęk,

– apatia,

– zaburzenia psychotyczne (urojenia, omamy),

– drażliwość,

– zaburzenia snu;

c) zaburzenia wątrobowe:

– wzrost aktywności transaminaz niewyjaśniony innymi przyczynami,

– hepatomegalia,

– ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby,

– marskość wątroby,

– piorunująca niewydolność wątroby;

d) inne:

– pierścień Kaysera–Fleischera w rogówce oka,

– zaćma „słonecznikowa”,

– zaburzenia gałkoruchowe,

– skolioza,

– osteoporoza,

– zapalenie stawów,

– niewydolność nerek,

– kardiomiopatia,

– niedoczynność przytarczyc,

– kardiomiopatia i zaburzenia rytmu serca,

– zapalenie trzustki.

■ Różnicowanie

1. Z uwagi na bogactwo objawów klinicznych i wczesny wiek zachorowania choroba na wczesnym etapie może przypominać uwarunkowane genetycznie dystonie ogniskowe, segmentalne czy uogólnione.

2. W postaciach z dominującym drżeniem, spowolnieniem może sugerować rozpoznanie choroby Parkinsona o wczesnym początku.

3. Ostatnio opisywane są także inne genetycznie uwarunkowane jednostki chorobowe o obrazie klinicznym podobnym do choroby Wilsona, takie jak opisany (w 2012 r.) zespół marskości z dystonią, parkinsonizmem, policytemią i hipermagnezemią związany z mutacją w genie SLC30A10.

4. U wszystkich chorych z objawami dystonii, drżenia, parkinsonizmu, pląsawicy, niewyjaśnionej choroby wątroby, szczególnie poniżej 50. r.ż. zaleca się diagnostykę w kierunku choroby Wilsona.

■ Rokowanie

1. W przypadkach nieleczonych rokowanie jest fatalne, prowadzące do śmierci. W postaci wątrobowej może się to manifestować ostrą niewydolnością wątroby i ratunkiem dla chorego jest jedynie jej przeszczep.

2. W przypadkach mózgowych zaawansowanych późne rozpoznanie nie daje zwykle szans na wycofanie się objawów. Natomiast wczesne rozpoznanie, nawet kiedy widoczne są w obrazie MRI depozyty miedzi w mózgu stwarza szansę na jej „wypłukanie” i cofnięcie się objawów.

3. W publikowanych badaniach wykazano przeżywalność ponad 15-letnią u ⅔ chorych. Lepsze rokowanie było obserwowane u osób: płci męskiej, o niższym wieku zachorowania, z obecnością objawów neurologicznych i zachowaną ciągłością leczenia.

■ Leczenie

1. Należy rozpoczynać je jak najszybciej.

2. Celem wszystkich stosowanych obecnie metod jest zwiększenie wydalania lub zmniejszenie wchłaniania miedzi.

3. Zaleca się ograniczenie przyjmowania miedzi z pokarmami takimi, jak: podroby (wątroba), owoce morza, kakao, czekolada, płatki zbożowe itp.

4. Leki stosowane w chorobie Wilsona to środki chelatujące (usuwające miedź z organizmu, zwiększające wydalanie jej z moczem), takie jak penicylamina i trientine czy tetratiomolibdat amonu, oraz hamujące jej wchłanianie jelitowe poprzez indukcję syntezy metalotioneiny w enterocytach (preparaty cynku).

5. Istnieją rozbieżności między klinicystami co do początku terapii: cynk czy penicylamina lub trientine (tetratiomolibdat amonu to lek w badaniach klinicznych, praktycznie niedostępny w rutynowej terapii). Cynk ma zdecydowanie mniej działań niepożądanych, ale jego działanie w przeciwieństwie do penicylaminy rozwija się powoli.

6. Z pewnością w nasilonych objawach warto zaczynać od penicylaminy i po stabilizacji czy zmniejszeniu objawów przejść na leczenie cynkiem. Natomiast jeśli objawy są niewielkie lub mamy do czynienia z nosicielstwem i leczenie ma tylko charakter prewencyjny, lekiem z wyboru będzie cynk.

7. Penicylaminę należy podawać na czczo (na pusty żołądek) razem z witaminą B_6. Na początku stosowania tego leku u 5–50% chorych obserwuje się nasilenie objawów chorobowych. Stosowanie go wymaga także monitorowania klinicznego z uwagi na potencjalne działania niepożądane (tab. 5.16).

8. Trientine nie podaje się nigdy łącznie z żelazem (toksyczność hematologiczna).

9. Cynk podaje się także podobnie jak penicylaminę na czczo, ponieważ pokarm zmniejsza jego przyswajalność. Nie powoduje on ryzyka pogorszenia objawów, ale działanie terapeutyczne rozwija się wolniej; może być też mniej skuteczny w prewencji postępującego uszkodzenia wątroby i odwracaniu zmian w neuroobrazowaniu.

10. Preparatów cynku nie podaje się łącznie z penicylaminą czy trientine, gdyż wzajemnie osłabiają swoje działanie.

11. Monitorowanie leczenia:

a) badanie wydalania miedzi z moczem w 24-godzinnej zbiórce moczu (konieczne zaprzestanie na 2 dni terapii chelatującej przed badaniem, zalecane uzyskanie wartości < 1,6 µmol/l/24h;

b) badanie stężenia miedzi niezwiązanej z ceruloplazminą;

c) badanie stanu klinicznego chorego (czy dochodzi do progresji, czy oczekiwanej regresji objawów).

12. Leczenie objawowe – skuteczne mogą być: prymidon w leczeniu drżenia, toksyna botulinowa czy leki antycholinergiczne w leczeniu dystonii.

13. Przeszczep wątroby zarezerwowany jest dla najcięższych postaci wątrobowych z piorunującą niewydolnością czy nasiloną marskością.

Tabela 5.16. Praktyczne uwagi dotyczące stosowania głównych leków w chorobie Wilsona

Lek

Dawkowanie

Działania niepożądane i monitorowanie leczenia

D-penicylamina

Dawka początkowa 125–250 mg/24 h, stopniowo zwiększana w ciągu kilku tygodni do 4 × 250 mg/24 h

Lek podajemy na czczo

Lek podajemy z witaminą B_6

• Reakcje nadwrażliwości (gorączka, rumień, leukopenia)

• Toksyczność dla szpiku (monitorowanie obrazu krwi)

• Nefrotoksyczność, proteinuria (monitorowanie obrazu moczu)

• Zespoły miastenicznopodobne

• Objawy toczniopodobne

• Zespół Goodpasture’a

• Zmiany skórne (elastoza)

• Zmniejszenie IgA

• Nadmierna chelatacja (polineuropatia, mielopatia, anemia)

Cynk

3 × 50 mg/24 h

Lek podajemy na czczo

• Objawy niestrawności

• Wzrost aktywności lipazy i amylazy w surowicy

• Nadmierne obniżenie stężenia miedzi (anemia, neuropatia, mielopatia)

Trientine

3 × 300 do 3 × 500 mg/24 h

Lek podajemy na czczo

• Zespół toczniopodobny

• Toksyczność przy łącznym podawaniu z żelazem

• Nadmierna chelatacja (polineuropatia, mielopatia, anemia)

IgA – immunoglobulina typu A.

14. Najtrudniejsze do leczenia są postaci psychiatryczne. U takich chorych neuroleptyki stosowane w leczeniu zaburzeń psychotycznych mogą nasilać zaburzenia ruchowe. Chorzy tacy również nie stosują się do reżimu dietetycznego i lekowego, które są warunkiem skuteczności długofalowej terapii.

15. Terapia genowa jest obecnie przedmiotem badań klinicznych.

Zalecane piśmiennictwo

1. Członkowska A., Litwin T., Karliński M. i wsp.: D-penicillamine versus zinc sulfate as first-line therapy for Wilson’s disease. Eur. J. Neurol. 2014, 21, 599–560.

2. Dusek P., Litwin T., Członkowska A.: Wilson disease and other neurodegenerations with metal accumulations. Neurol. Clin. 2015, 33, 175–204.

3. Hinkle-Johnston L., Ferrara J.M.: Movement disorders in liver disease, w: Movement Disorders in Neurologic and Systemic Disease, red. W. Poewe, J. Jankovic, Cambridge, University Press, Cambridge 2014.

4. Wichowicz H.M., Cubała W.J., Sławek J.: Wilson’s disease associated with delusional disorder. Psychiatry Clin. Neurosci. 2006, 60, 758–760.

■ Polekowe zaburzenia ruchowe

■ Wstęp

1. Od czasu pojawienia się na początku lat 50. XX w. pierwszych leków z grupy neuroleptyków (chlorpromazyna, 1952 r.), pojawił się w krótkim czasie od ich wprowadzenia do terapii problem powikłań związany z ich stosowaniem, głównie w postaci tzw. dyskinez polekowych. W 1971 r. wprowadzono nowy termin medyczny: zaburzenia ruchowe wywołane przez leki (drug-induced movement disorders).

2. Zaburzenia ruchowe możemy podzielić na:

a) ostre i podostre – 2,3–50% po typowych i 2–3% po atypowych neuroleptykach, w 90% pojawiają się w ciągu pierwszych 5 dni stosowania;

b) późne (tardive) – ryzyko szacowane na 5% w pierwszych latach stosowania i 50% po 10 latach, pojawiają się w ciągu 6 miesięcy stosowania leku oraz utrzymują się co najmniej miesiąc po jego odstawieniu; według innej definicji występują w ciągu 3 miesięcy leczenia i nie dają się wytłumaczyć w inny sposób;

c) złożone objawowo zespoły:

– wywołane podaniem leku: złośliwy zespół neuroleptyczny – po podaniu neuroleptyku,

– wywołane nagłym odstawieniem leku: zespół parkinsonizm–gorączka – po nagłym odstawieniu lewodopy, agonisty dopaminy, czy zespół odstawienia agonisty dopaminy (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS),

– wywołane interakcjami lekowymi – zespół serotoninergiczny.

3. Zaburzenia ruchowe polekowe mogą przybierać formę różnych ruchów mimowolnych, ale do najczęstszych należą ruchy pląsawicze (często w zakresie twarzoczaszki – tzw. oromandibularne), dystoniczne, drżenie oraz parkinsonizm.

4. Swoistą formą zaburzeń poneuroleptycznych jest akatyzja (z greckiego – „niemożność usiedzenia w miejscu”), objawiająca się niemożnością siedzenia, stania, niepokojem ruchowym, drażliwością i napięciem.

■ Patogeneza

1. Patogeneza ruchów mimowolnych związanych z lekami jest nie do końca poznana. Rozważane są trzy zasadnicze mechanizmy:

a) blokowanie receptorów dopaminowych (D2);

b) obniżenie aktywności neuronów dopaminergicznych;

c) nadaktywność neuronów cholinergicznych.

Tabela 5.17. Leki wywołujące zaburzenia ruchowe

Ostre reakcje dystoniczne

• Neuroleptyki typowe i atypowe

• Leki podobne do neuroleptyków w mechanizmie działania: metoklopramid, tietyloperazyna (Torecan®)

• SSRI

• Opioidy

• Metylofenidat

• Rywastygmina

• Albendazol

• Amlodypina

• Gabapentyna

• Cetyryzyna

• Foskarnet

• Propofol

• Fentanyl

Późne dyskinezy i polekowy zespół parkinsonowski

• Neuroleptyki typowe (i, mniej często, atypowe, najmniej kwetiapina i klozapina, najbardziej: rysperydon, olanzapina, aripiprazol)

• Benzamidy: metoklopramid, cisapryd, sulpiryd

• Leki wypłukujące dopaminę: tetrabenazyna, rezerpina

• Blokery kanału wapniowego: cynaryzyna, flunaryzyna, werapamil, diltiazem, nifedypina

• Antydepresanty: SSRI, węglan litu

• Immunosupresanty: cytozyna, adriamycyna, winkrystyna i in.

• Leki przeciwpadaczkowe: kwas walproinowy, lewetyracetam, fenytoina

Inne

• Disulfiram

• Amfoterycyna B

SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny.

2. Blokowanie receptorów D2 w części presynaptycznej skutkuje zwiększeniem uwalniania dopaminy i nadmiernym pobudzeniem receptorów postsynaptycznych. Być może w patomechanizmie odgrywa rolę także nadwrażliwość tych ostatnich jako mechanizm kompensujący działanie blokujące neuroleptyku. Nadmierne działanie leku może być także wyrazem dysfunkcji wątroby i nerek oraz problemów z metabolizmem lub wydalaniem substancji czynnych, osobniczej wrażliwości czy polimorfizmów genów.

3. Leki najczęściej wywołujące zaburzenia ruchowe polekowe przedstawia tabela 5.17.

■ Rozpoznanie

1. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu wystąpienia zaburzeń ruchowych w okresie przyjmowania leku, mogącego je wywołać, i braku charakterystycznych dla innych schorzeń objawów; zaburzenia ruchowe mają zwykle charakter niepostępujący.

2. Najczęstsze ostre reakcje polekowe to dyskinezy oromandibularne, z zajęciem także języka i niekiedy krtani, np. ostra dystonia krtaniowa, co może powodować konieczność intubacji, tracheostomii.

3. Najczęstsze objawy ruchowe w zespołach późnych dyskinez:

a) ruchy oromandibularne – mają charakter ruchów pląsawiczych i/lub dystonicznych;

b) objawy dystonii ogniskowych: najczęściej kręcz karku (zwykle retrocollis), rzadziej kurcz powiek;

c) drżenie;

d) tiki;

e) mioklonie.

4. Ostry parkinsonizm: wymaga różnicowania z ostrym zespołem poneuroleptycznym, ostrym zespołem parkinsonizm–gorączka i śmiertelną katatonią. Zaostrzenie nagłe choroby Parkinsona jest najczęściej wynikiem: infekcji, odwodnienia, dyselektrolitemii, krwiaka przymózgowego (np. na skutek upadków) bądź podania leku blokującego receptory dopaminowe.

5. Złośliwy zespół poneuroleptyczny: rozwija się po kilku–kilkunastu dniach od włączenia leku lub po zmianie jego dawkowania, szczególnie u młodych mężczyzn, osób odwodnionych, skrajnie wyczerpanych, z wcześniejszym schorzeniem neurologicznym, w warunkach zmiennych temperatur, z hiponatremią i katatonią. Główne objawy to: gorączka, akinezja, sztywność, zaburzenia świadomości, zaburzenia autonomiczne. Podobny symptomatologicznie jest (nazwany tak dla odróżnienia przyczyny) zespół parkinsonizm–gorączka, który jest skutkiem nagłego odstawienia przewlekłego leczenia dopaminergicznego (pseudoblokada receptorów dopaminowych).

6. Zespół serotoninergiczny, jako skutek nagłego wzrostu aktywności układu serotoninergicznego zwykle podczas kombinacji różnych leków o podobnym mechanizmie działania, np. inhibitorów MAO-B (np. selegilina), MAO-A (np. moklobemid) i leków z grupy SSRI, SSRI i tramadolu, łącznego stosowania ecstasy, amfetaminy, kokainy, buspironu, tryptanów, dekstrometorfanu, meperydyny.

Objawy rozwijają się tu gwałtownie w ciągu minut–godzin, są podobne jak w zespole poneuroleptycznym, ale dominuje pobudzenie, najczęstszy objaw to mioklonie, wygórowanie odruchów ścięgnistych, dalej napady padaczkowe i zaburzenia świadomości.

■ Różnicowanie

1. Polekowe zaburzenia ruchowe zawsze wymagają różnicowania z innymi schorzeniami o podobnych manifestacjach klinicznych. Leki bowiem mogą być jedynie czynnikiem przyspieszającym ujawnienie się tych zaburzeń – np. choroba Parkinsona a parkinsonizm polekowy.

2. Objawy sugerujące głównie niepolekowy charakter zaburzeń to:

a) szybka progresja;

b) objawy jednostronne przez długi okres obserwacji;

c) objawy towarzyszące, np. otępienie, ataksja, objawy piramidowe;

d) objawy dysfunkcji innych narządów (np. wątroby).

3. Różnicowanie jest ważne, aby nie przeoczyć innych schorzeń o podobnej symptomatologii, lecz swoistej terapii, np. choroby Wilsona.

■ Rokowanie

1. Rokowanie zależy od tego, jak długa była ekspozycja na lek. W przypadku ostrych dyskinez oromandibularnych, np. po metoklopramidzie, szybkie odstawienie leku i podawanie leków antycholinergicznych powoduje trwałe ustąpienie dolegliwości.

2. W przypadku dyskinez tzw. późnych (tardive dyskinesia) rokowanie zależy od różnych czynników, niekiedy jednak odstawienie leku (co jest pierwszym krokiem w postępowaniu w polekowych zaburzeniach ruchowych) nie jest skuteczne. Po odstawieniu leku poprawa może nastąpić dopiero po 6–12 miesiącach, a niekiedy w pierwszym okresie dochodzi do nasilenia objawów. W późnych dyskinezach szanse na remisje określa się na 14% chorych. Czynniki ryzyka braku poprawy zamieszczono w tabeli 5.18.

Tabela 5.18. Czynniki ryzyka braku poprawy w polekowych zaburzeniach ruchowych o charakterze późnych dyskinez

• Wiek > 65 lat

• Rasa niekaukaska

• Częste zmiany w dawkowaniu

• Długa ekspozycja na lek

• Długo utrzymujące się objawy ruchowe

• Choroby afektywne

• Inne choroby mózgu

■ Leczenie

1. Leczenie we wszystkich polekowych zespołach należy rozpocząć od odstawienia podejrzanego leku, w schorzeniach psychiatrycznych – w porozumieniu z psychiatrą (!). Odstawianie powinno być stopniowe, szybkie powoduje kilkutygodniowe nasilenie ruchów, co często skutkuje tym, że pacjent wraca do poprzedniego leku.

2. Ostre dyskinezy polekowe: postępowaniem z wyboru jest podanie dożylne lub domięśniowe leku antycholinergicznego. Proponowany biperyden w dawce 2,5–5 mg z ewentualnym powtórzeniem po 30 minutach. KONIECZNA kontynuacja podawania leku w formie doustnej (biperyden, prydynol) przez kilka tygodni w celu prewencji nawrotów. Benzodiazepiny są mniej skuteczne. W przypadku konieczności ponownego podania leku oraz u osób z chorobami psychicznymi zaleca się niekiedy podawanie prewencyjne leku antycholinergicznego przez tydzień.

3. Akatyzja: leczenie pierwszoliniowe to propranolol w dawce 40–80 mg/24 h. Jeżeli podawanie neuroleptyku jest konieczne, to zaleca się terapię mieszaną z dodaniem leku antycholinergicznego, benzodiazepiny, amantadyny, mirtazapiny, klonidyny, beta-blokerów.

4. Parkinsonizm polekowy: jeśli konieczny neuroleptyk, to zamienić na atypowy: klozapinę lub kwetiapinę w najmniejszych skutecznych dawkach; można dołączyć amantadynę lub lek antycholinergiczny.

5. Późne dyskinezy:

a) w przypadku dominującej dystonii: leki antycholinergiczne – biperyden 3 razy 2 mg/24 h, triheksyfenidyl 3 razy 2–4 mg/24 h, prydynol 3 razy 5 mg/24 h;

b) w przypadku dominujących ruchów pląsawicy (także oromandibularnych): tetrabenazyna od 12,5 mg/24 h do 3 razy 25 mg/24 h;

c) klonazepam 3 razy 0,25–1 mg/24 h (ryzyko uzależnienia);

d) klozapina od 12,5 mg do 3 razy 12,5–25 mg/24 h (okresowa kontrola leukocytozy!, ryzyko zaburzeń kardiologicznych – zapalenia mięśnia serca przy długotrwałym stosowaniu);

e) toksyna botulinowa w ogniskowych dystoniach (kurcz powiek, kręcz karku) czy ogniskowych tikach;

f) leki II rzutu: amantadyna, propranolol, baklofen, lewodopa, lewetyracetam;

g) uogólniona dystonia: podawany dokanałowo baklofen (pompa);

h) uogólniona dystonia lub ogniskowa w przypadku braku poprawy po farmakoterapii: głęboka stymulacja mózgu (wewnętrzna część gałki bladej – DBS GPi).

6. Złośliwy zespół neuroleptyczny:

a) postępowanie w warunkach intensywnego nadzoru;

b) odstawienie odpowiedniego leku neuroleptycznego (lub przywrócenie leku dopaminergicznego w zespole parkinsonizm–gorączka: dla chorych nieprzytomnych, niepołykających – przez sondę lub transdermalnie: rotygotyna, lub pareneteralnie: biperyden, apomorfina, amantadyna);

c) obniżanie temperatury, wyrównywanie zaburzeń elektrolitowych, nawodnienie;

d) w łagodnych objawach: benzodiazepiny co 6 godzin (w publikowanych algorytmach zalecany lorazepam 1–2 mg i.v. lub i.m.);

e) w łagodnych/umiarkowanych objawach: agonista dopaminy (bromokryptyna: 2,5–5 mg co 8 godzin przez sondę), amantadyna: 100 mg co 8 godzin przez sondę (dostępne także wlewy dożylne: 200 mg);

f) w przypadku umiarkowanych/ciężkich objawów: dantrolen 1,0–2,5 mg/kg m.c. i.v. co 6 godzin (w Polsce niezarejestrowany, dostępny na oddziałach intensywnego nadzoru jako lek ratujący życie w złośliwej hipertermii, potencjalnie hepatotoksyczny);

g) w przypadkach niereagujących na podane wyżej leczenie oraz w złośliwej śmiertelnej katatonii: elektrowstrząsy.

7. Zespół serotoninergiczny:

a) intensywny nadzór;

b) antagonista serotoniny i histaminy: cyproheptadyna 4–8 mg początkowo, następnie po 2 godzinach powtórnie i w razie skuteczności do 4 razy 8 mg/24 h;

c) w ciężkich przypadkach: chlorpromazyna 50–100 mg i.m.;

d) inne: metysergid, diazepam, propranolol.

Zalecane piśmiennictwo

1. Mehta S.H., Sethi K.D.: Drug induced movement disorders, w: Movement Disorders in Neurologic and Systemic Disease, red. W. Poewe, J. Jankovic, Cambridge University Press, Cambridge 2014.

2. Saifee T.A., Edwards M.J.: Tardive movement disorders: A practical approach. Pract. Neurol. 2011, 11, 341–348.

■ Dystonie

■ Wstęp

1. Dystonie to grupa schorzeń z grupy hiperkinez, które polegają na mimowolnych, powtarzających się ruchach skręcających różnych części ciała, raczej o charakterze powolnym, niekiedy utrwalających się w określone pozy czy ułożenia.

2. Dystonie to grupa niejednorodna, obejmująca wiele wariantów – od niewielkich ogniskowych objawów, po ciężkie i uogólnione, oraz wiele różnych etiologii.

3. Podział dystonii uległ w ostatnich latach zmianom w związku z odkryciami genetycznymi. Zaproponowany ostatnio przez grupę ekspertów EFNS podział przedstawiono w tabeli 5.19.

4. Najczęstsze są ogniskowe dystonie idiopatyczne:

a) dystonia szyjna (kręcz karku);

b) kurcz powiek (blefarospazm);

c) dystonia krtaniowa (kurczowa dysfonia);

d) dystonie zadaniowe (kurcz pisarski, muzyczny);

e) dystonie oromandibularne;

f) dystonie segmentalne (zespół Meige’a: mięśnie okrężne oczu, dolna część twarzy, język).

Tabela 5.19. Podział dystonii

1. Ze względu na etiologię

A. Dystonie pierwotne

• pierwotne czyste dystonie (DYT1, DYT6)

• pierwotne dystonie-plus:

– parkinsonizm: DYT5 (DRD)

– mioklonie: DYT11 (myoclonus-dystonia)

• pierwotne dystonie napadowe:

– prowokowana ruchem (PKD, DYT9)

– prowokowana wysiłkiem (PED)

– nieprowokowana ruchem (PNKD, DYT10)

B. Dystonie dziedziczne zwyrodnieniowe (choroba Wilsona)

C. Dystonie wtórne (ogniskowe uszkodzenia mózgu, leki, czynniki chemiczne, np. guz, off-dystonia w chorobie Parkinsona)

2. Ze względu na wiek początku objawów

A. Wczesny początek (20–30 lat)

• zwykle początek w kończynie górnej lub dolnej z rozszerzaniem się

B. Późny początek

• zwykle zaczyna się w obrębie szyi (także krtani), twarzy lub w jednej kończynie, na ogół pozostaje ogniskowa lub tylko rozszerza się na mięśnie sąsiednie

3. Ze względu na lokalizację

A. Ogniskowa (kurcz powiek, kurcz pisarski, dystonia szyjna)

B. Segmentalna (sąsiednie okolice: zespół Meige’a)

C. Wieloogniskowa (np. kończyna górna i dolna, głowa i kończyna górna)

D. Uogólniona (obie kończyny dolne + co najmniej 1 inny region, zwykle kończyna górna)

E. Połowicza (hemidystonia: zwykle wtórna do ogniska w jądrach podstawy)

DRD (dopa responsive dystonia) – dystonia wrażliwa na lewodopę; PED (paroxysmal exercise-induced dyskinesia) – napadowa dyskineza wyzwalana wysiłkiem fizycznym; PKD (paroxysmal kinesigenic dyskinesia) – napadowa dyskineza wyzwalana ruchem; PNKD (paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia) – napadowa dyskineza niewywoływana ruchem.

■ Patogeneza

Dystonie mogą mieć charakter idiopatyczny (samoistny) i nie znajduje się wtedy w mózgach chorych charakterystycznych zmian anatomopatologicznych, charakter genetycznie uwarunkowany (powstawanie mutacji i patologicznych białek, takich jak Torsin-A w DYT1 (dystonia torsyjna typu 1), lub zaburzeń metabolicznych, takich jak blok w syntezie dopaminy w DYT5, czy zaburzenia gospodarki miedzią w chorobie Wilsona), a także objawowy w przebiegu stosowania leków, udarów, urazów, zatruć i innych czynników etiologicznych.

■ Rokowanie

Rokowanie zależy od postaci dystonii – w nieleczonej chorobie Wilsona czy neurodegeneracji z gromadzeniem żelaza (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA) jest złe, a DYT1 o ciężkim przebiegu może skutkować znaczną inwalidyzacją chorego, np. utratą zdolności chodu, ale w większości postaci samoistnych i ogniskowych zazwyczaj choroba nie wpływa na długość przeżycia, powodując jednak złą jego jakość.

■ Rozpoznanie

1. Wobec braku specyficznych badań w wielu postaciach dystonii (z wyjątkiem badań genetycznych, neuroobrazowych – w dystoniach objawowych) nie dysponujemy, poza oceną kliniczną, specyficznymi narzędziami diagnostycznymi.

2. Charakterystyczne cechy ruchów dystonicznych są następujące:

a) zwykle trwają długo (np. w porównaniu z miokloniami);

b) mają zwykle określony wzorzec ruchowy;

c) nasilają się pod wpływem ruchów dowolnych (np. chodzenia, tzw. action dystonia);

d) mogą pojawiać się pod wpływem specyficznych czynności (task-specific, np. kurcz pisarski);

e) mogą się rozszerzać na inne grupy mięśniowe (overflow);

f) paradoksalna dystonia (nasila się w spoczynku, np. 60% chorych z blefarospazmem odczuwa poprawę w czasie rozmowy);

g) ruchy nasilają się pod wpływem zmęczenia, stresu, emocji, ruchu (chodzenie);

h) ruchy mogą wykazywać periodyczność (np. pogorszenie wieczorem w dystonii wrażliwej na lewodopę – dopa responsive dystonia, DRD);

i) sensory trics (geste antagoniste) – specyficzne manewry, triki, łagodzące objawy dystonii (szczególnie szyjnej);

j) ból jest rzadkością (z wyjątkiem dystonii szyjnej – u 75% chorych);

k) dystonii może towarzyszyć inny ruch – np. drżenie głowy (tremoulous torticollis) lub mioklonie (myoclonic dystonia);

l) okresowo może dochodzić do skrajnego nasilenia ruchów (status dystonicus, dystonic storm ) zagrażających życiu chorego.

■ Leczenie

1. Leczenie dystonii ma charakter objawowy.

2. W postaciach dziecięcych czy młodzieńczych, szczególnie kiedy dystonia rozpoczyna się od kończyny dolnej lub górnej, zawsze należy wykonać próbę leczenia lewodopą (LD) oraz lekiem antycholinergicznym. W DRD już małe dawki są skuteczne, a długotrwałe leczenie nie powoduje fluktuacji czy dyskinez.

3. Istotna jest diagnostyka różnicowa, niektóre schorzenia imitują bowiem obraz dystonii (zespół Sandifera, zespół Grisela) lub dystonia jest objawem początkowym innego schorzenia, wymagającego specyficznej terapii (np. choroby Wilsona).

4. W leczeniu dystonii ogniskowych i segmentalnych metodą obecnie uznaną za postępowanie z wyboru jest podawanie toksyny botulinowej typu A lub B do wybranych grup mięśniowych. W niektórych schorzeniach, np. kurczu powiek, jej skuteczność sięga 90% chorych. Toksyna botulinowa wymaga reiniekcji średnio co 3–4 miesiące, ale jej działanie nie wyczerpuje się z czasem, a wtórna oporność związana z tworzeniem przeciwciał neutralizujących ma obecnie znaczenie marginalne. Jest to metoda o niewielkich zwykle działaniach niepożądanych, wynikających z dyfuzji leku do mięśni sąsiednich (np. mięśnia dźwigacza powieki – ptoza, czy mięśni gardła – dysfagia).

5. Tradycyjne leki doustne, takie jak antycholinergiki (biperyden, prydynol), mogą być używane jako leczenie uzupełniające, ale znane działania uboczne utrudniają ich długofalowe stosowanie w wyższych dawkach. Inne leki, takie jak benzodiazepiny (klonazepam), baklofen czy neuroleptyki, nie są obecnie rekomendowane do szerokiego stosowania. Antycholinergiki czy tetrabenazyna są zalecane w dyskinezach dystonicznych poneuroleptycznych.

6. W dystoniach ogniskowych opornych na leczenie toksyną botulinową w niektórych ośrodkach wykonuje się zabiegi „obwodowe”, polegające na denerwacji mięśni szyi w kręczu karku lub wycięciu części mięśnia okrężnego oka (myectomia) w kurczu powiek, co daje jednak niekorzystny efekt kosmetyczny.

7. Obecnie za metodę z wyboru po niepowodzeniu leczenia toksyną botulinową, szczególnie w dystonii szyjnej i segmentalnej (zespół Meige’a) zaleca się zabiegi głębokiej stymulacji mózgu (deep brain stimulation, DBS) w zakresie części wewnętrznej gałki bladej (internal segment of the globus pallidus, GPi; DBS GPi). DBS GPi daje możliwość modulowania efektu poprzez zmiany parametrów stymulacji i wyparł stosowane kiedyś metody ablacyjne, takie jak palidotomia czy talamotomia.

8. Zabiegi DBS GPi to także metoda z wyboru w uogólnionej dystonii, np. DYT1 o ciężkim przebiegu, czy innych dystoniach genetycznie uwarunkowanych. Dystonie polekowe również dobrze odpowiadają na to leczenie, natomiast niewielki efekt poprawy uzyskuje się w dystoniach objawowych, np. w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego.

9. W uogólnionych dystoniach opcją terapeutyczną może być także zastosowanie dokanałowego baklofenu (tzw. pompa baklofenowa – intrathecal baclofen, ITB).

10. Kwalifikacja do neurochirurgicznych metod leczenia powinna się odbywać w referencyjnym, wyspecjalizowanym w tym zakresie ośrodku neurologicznym, po wyczerpaniu innych metod leczenia.

11. Szczególną postacią dystonii, zagrażającą życiu, jest stan dystoniczny (nasilające się i stałe ruchy dystoniczne), który wymaga niekiedy uogólnionej sedacji, a w dalszej kolejności zastosowania leczenia za pomocą DBS GPi lub ITB.

12. Obecnie zwraca się uwagę na pozaruchowe objawy dystonii, takie jak depresja, zespół obsesyjno-kompulsywny (np. w DYT11), zaburzenia snu czy ból. Mogą one wymagać dodatkowego leczenia. Szczególnie depresja może być niezależnym czynnikiem gorszej jakości życia w dystonii szyjnej.

Zalecane piśmiennictwo

1. Albanese A. i wsp.: EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur. J. Neurol. 2011, 18, 5–18.

2. Kupsch A. i wsp.: Pallidal deep brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. New Engl. J. Med. 2006, 355, 19.

3. Schinwelski M., Sławek J.: Toksyna botulinowa w neurologii. Neurologia po Dyplomie 2013, 8(3), 7–18.

4. Simpson D.M.: Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidenced-based review). Neurology 2008, 70, 1699–1706.

5. Sławek J. i wsp.: Factors affecting the health-related quality of life of patients with cervical dystonia and the impact of botulinum type A injections. Funct. Neurol. 2007, 22(2), 95–100.