© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Barbara Staśkiewicz

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Przemysław Spiechowski

Ilustracja na okładce: Dragana Gerasimoski/Shutterstock

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5610-5

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Autorzy

Dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak, prof. nadzw. CMKP

Klinika Neurologii i Epileptologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska

Klinika Neurologii Rozwojowej

Katedra Neurologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Magdalena Badura-Stronka

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Centra Genetyki Medycznej Genesis w Poznaniu

Dr hab. Barbara Błaszczyk, prof. WSEPiNM

Wydział Nauk Medycznych

Wyższa Szkoła Ekonomii, Prawa i Nauk Medycznych

Dr hab. n. med. Wiesława Grajkowska, prof. IPCZD

Zakład Patologii

Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak

Klinika Neurologii Dziecięcej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kotulska

Klinika Neurologii i Epileptologii

Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Ewa Matyja

Zakład Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej

im. M. Mossakowskiego PAN

Dr hab. n. med. Ewa Nagańska

Oddział Kliniczny Neurologii i Epileptologii SPSK

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Danuta Ryglewicz

I Klinika Neurologiczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii

w Warszawie

Lek. Agnieszka Sawicka

Klinika Neurologii Rozwojowej

Katedra Neurologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Barbara Steinborn

Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Janusz Wendorff

Klinika Neurologii

Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki”

w Łodzi

Dr n. med. Anna Winczewska-Wiktor

Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Spis treści

1. Wprowadzenie. Co powoduje padaczkę?

Joanna Jędrzejczak

2. Padaczka uwarunkowana genetycznie

Anna Winczewska-Wiktor, Magdalena Badura-Stronka, Barbara Steinborn

Podłoże genetyczne padaczki

Genetyczne techniki diagnostyczne w padaczce

Korzyści z ustalenia podłoża genetycznego padaczki

3. Podłoże patomorfologiczne padaczki

Ewa Matyja, Wiesława Grajkowska

Stwardnienie hipokampa

Nowotwory mózgu

Nieprawidłowości rozwojowe kory mózgu (MCD)

Hamartoma

Malformacje rozwojowe mózgu

Fakomatozy

4. Padaczka w chorobach metabolicznych

Agnieszka Sawicka, Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska

Patofizjologia padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych

Wrodzone choroby metaboliczne a encefalopatie padaczkowe

Rodzaje padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych

Klasyfikacja wrodzonych chorób metabolicznych, w przebiegu których występuje padaczka

Padaczki metaboliczne w wieku noworodkowym i wczesnoniemowlęcym

Padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych występujące w późnym niemowlęctwie oraz dzieciństwie

Padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych w wieku młodzieńczym i u dorosłych

Stosowanie leków przeciwpadaczkowych we wrodzonych chorobach metabolicznych

5. Padaczka w chorobach skórno-nerwowych

Katarzyna Kotulska, Sergiusz Jóźwiak

Stwardnienie guzowate

Nerwiakowłókniakowatość

Choroba Sturge’a-Webera (naczyniakowatość twarzowo-mózgowa)

Zespół Jadassohna

6. Choroby infekcyjne a padaczka

Janusz Wendorff

Rola infekcji wirusowych w etiologii drgawek gorączkowych i ich związki z padaczką

Infekcje bakteryjne, pierwotniakowe i grzybicze ośrodkowego układu nerwowego a padaczka

Opryszczkowe i inne wirusowe zapalenia mózgu a padaczka

Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii a padaczka

7. Epidemiologia ostrych objawowych napadów padaczkowych

Barbara Błaszczyk

Definicja ostrych objawowych napadów padaczkowych według Międzynarodowej Ligii Padaczkowej (ILAE)

Epidemiologia

Etiologia

Ostre objawowe napady towarzyszące pierwotnym uszkodzeniom mózgu

Zatrucia i zespoły z odstawienia

Zaburzenia metaboliczne

Klinika

Postępowanie

Rokowanie

8. Padaczka pourazowa

Ewa Nagańska

Czynniki ryzyka rozwoju padaczki pourazowej

Patofizjologia

Podłoże biologiczne

Leczenie

Kierunki przyszłych badań

9. Etiologia naczyniowa napadów padaczkowych i padaczki

Joanna Jędrzejczak

Choroby naczyniowe

Czynniki ryzyka

Diagnoza i decyzja o wdrożeniu leczenia

Prognoza

Padaczka jako czynnik zapowiadający udar mózgu

10. Choroby zwyrodnieniowe mózgu jako podłoże padaczki

Joanna Jędrzejczak

Napady padaczkowe w chorobie Alzheimera

Napady padaczkowe a inne zespoły neurodegeneracyjne

Rodzaje napadów padaczkowych w chorobach zwyrodnieniowych

Napady w chorobie Huntingtona

Napady w naczyniowym otępieniu i zaburzeniach funkcji poznawczych o etiologii naczyniowej

Relacje procesu neurodegeneracji i padaczki

11. Zmiany zapalne oraz zaburzenia autoimmunologiczne jako czynnik ryzyka padaczki

Danuta Ryglewicz

12. Napady padaczkowe w przebiegu odstawienia alkoholu

Ewa Nagańska

Podłoże patofizjologiczne napadów padaczkowych w okresie odstawienia alkoholu

Farmakoterapia przeciwpadaczkowa napadów po odstawieniu alkoholu

Postępowanie z pacjentem z napadami padaczkowymi związanymi ze spożywaniem alkoholu

Leczenie padaczki u pacjentów nadużywających alkoholu

Czy alkohol może być bezpiecznie spożywany przez pacjentów z padaczką?

Joanna Jędrzejczak

1. Wprowadzenie. Co powoduje padaczkę?

Padaczka należy do grupy chorób, których etiologia jest niejednolita, a patogeneza wieloczynnikowa. Swoista etiologia padaczki nie jest rozpoznawana w 65–75%. Znane czynniki można zidentyfikować u 1/3 pacjentów i w znacznym stopniu są one zależne od wieku chorego. Padaczka może mieć związek praktycznie z każdą patologią mózgową i napady mogą występować w przebiegu bardzo dużej liczby chorób układowych.

W ostatnich latach obserwujemy ogromny postęp badań neuroobrazujących, badań genetycznych dających podstawy do lepszego rozumienia etiologii padaczek. Takie określenia, do których byliśmy przyzwyczajeni – idiopatyczna, kryptogenna czy objawowa etiologia padaczki – nie powinny być już dłużej w codziennym użytku. Obecnie padaczki są opisywane poprzez bardziej specyficzne podłoże, które je wywołuje. Książka ta właśnie wskazuje na olbrzymią heterogenność padaczki, przedstawia ważne, częste jej przyczyny, z uwzględnieniem tych, które mają odrębny kliniczny lub radiologiczny obraz, pozwalający na wczesne rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia.

A oto kilka faktów, które są związane z różną etiologią padaczki:

• Około 3 osób z 10 ma zmiany strukturalne mózgu mogące wywołać napady padaczkowe.

• Około 3 dzieci z 10 z zaburzeniami szerokiego spektrum autyzmu może mieć napady padaczkowe, choć wzajemne relacje nie są do końca jasne.

• Infekcje ośrodkowego układu nerwowego są częstą przyczyną padaczki.

• Pacjenci w każdym wieku mogą mieć uraz głowy, aczkolwiek ciężkie urazy głowy najczęściej występują u młodych dorosłych.

• W średnim wieku udary, guzy mózgu i urazy są najczęstsze.

• U osób po 65. roku życia udar jest najczęstszą przyczyną padaczek o nowym początku. Choroba Alzheimera czy inne choroby zaburzające funkcje mózgu mogą być także przyczyną napadów padaczkowych.

Etiologia napadów nierzadko związana jest wiekiem pacjentów. Częste przyczyny napadów w zależności od wieku chorych przedstawione zostały w tabeli 1.1.

Tabela 1.1. Częste przyczyny napadów w zależności od wieku pacjenta

NOWORODKI

NIEMOWLĘTA I DZIECI

DZIECI I DOROŚLI

SENIORZY

Wrodzone zaburzenia metaboliczne

Malformacje mózgowe

Wewnątrzmózgowe krwotoki

Niedotlenienie okresu okołoporodowego

Niskie stężenia we krwi cukru, wapnia, magnezu lub elektrolitów

Gorączka (drgawki gorączkowe)

Guzy mózgu (rzadkie)

Infekcje

Wrodzone zespoły (zespół Downa, Angelmana, stwardnienie guzowate, neurofibromatozy)

Czynniki genetyczne

Postępujące choroby mózgu (rzadkie)

Uraz czaszki

Udar

Choroba Alzheimera

Uraz czaszki

Nowa klasyfikacja padaczek opisuje etiologię w zupełnie innym świetle. Postuluje się potrzebę rozważania etiologii na każdym stopniu diagnozy, jako że niesie ona bardzo często znaczące implikacje terapeutyczne. Możliwe przyczyny podzielono na sześć grup (genetyczna, strukturalna, metaboliczna, immunologiczna, zapalna i nieznana) ze względu na potencjalne korzyści terapeutyczne [1].

Etiologia genetyczna jest wynikiem znanego defektu genetycznego, a napady są podstawowym objawem choroby. Genetyczny defekt może być obecny na poziomie chromosomowym lub molekularnym. Trzeba podkreślić, że określenie „genetyczny” nie oznacza jednoznacznie „wrodzony”. Wzrastająca liczba de novo mutacji jest często identyfikowana w padaczkach o łagodnym i bardzo ciężkim przebiegu. Oznacza to, że pacjent może mieć nową mutację, która pojawiła się tylko u niego; może więc nie mieć rodzinnej historii napadów. Potomstwo pacjenta z de novo dominującą mutacją ma 50% ryzyko dziedziczenia mutacji. Nie musi zatem to oznaczać, że dzieci będą chore na padaczkę, ponieważ ekspresja będzie zależeć od penetracji mutacji. Genetyczna etiologia nie wyklucza możliwości wpływu czynników środowiskowych. Niektóre osoby bez znanej przyczyny padaczki mogą mieć postać uwarunkowaną genetycznie. Jeden lub więcej genów może być podłożem padaczki, jednakże ta wzajemna relacja jest niezwykle skomplikowana i na obecnym etapie badanie genetyczne nie jest dostępne dla wielu postaci padaczek.

Etiologia strukturalna – jej koncepcja, na podstawie odpowiednich badań, opiera się na stwierdzeniu, że określona strukturalna nieprawidłowość stanowi znacząco zwiększone ryzyko padaczki. Strukturalne nieprawidłowości są nabyte (udar, uraz, infekcja), ale mogą być pochodzenia genetycznego (rozwojowe malformacje kory mózgu). Identyfikacja subtelnych zmian strukturalnych wymaga odpowiednej rozdzielczości rezonansu magnetycznego i stosowania specyficznego protokołu dla oceny mózgów pacjentów z padaczką. Rezonans 1.5 Tesla jest minimalnym standardem badania w celu wykluczenia nieprawidłowości strukturalnych. Natomiast rezonans 3 Tesla pozwala na identyfikację nieprawidłowości strukturalnych niewidocznych w rutynowym badaniu.

Sztandarowym przykładem strukturalnej etiologii jest np. stwardnienie hipokampa – typowy obraz morfologiczny padaczki przyśrodkowego płata skroniowego. Inny przykład to hamartoma podwzgórza, guz będący przyczyną padaczki z napadami (śmiechu) gelastycznymi. Rozpoznanie tych związków przyczynowo-skutkowych jest ważne dla podjęcia wczesnej decyzji leczenia operacyjnego.

Podłożem dla nieprawidłowości strukturalnych mogą być zmiany genetyczne, nabyte lub obie te przyczyny. Na przykład polimikrogyria może być wtórna do mutacji w genie GPR56, a nabyta – wtórna do wewnątrzmacicznej infekcji wirusem cytomegalii. Nabyte przyczyny obejmują zmiany niedotlenieniowo-niedokrwiennej encefalopatii, uraz, infekcje czy udar.

Etiologia metaboliczna obejmuje szerokie spektrum zaburzeń metabolicznych związanych z padaczką. Koncepcja opiera się na stwierdzeniu, że padaczka jest wynikiem znanego zaburzenia metabolicznego, w którym napady padaczkowe są podstawowym objawem. Przyczyny metaboliczne odnoszą się do dobrze określonych metabolicznych defektów, które manifestują się zmianami biochemicznymi, jak porfiria, uremia, aminoacydopatia czy drgawki pirydoksynozależne. W wielu przypadkach metaboliczne zaburzenia mają tło genetyczne. Wykrycie przyczyny metabolicznej jest niezwykle istotne ze względu na możliwości terapeutyczne i potencjalne działania prewencyjne zaburzeń intelektualnych.

Etiologia infekcyjna to bardzo częsta przyczyna padaczek. Koncepcja opiera się na stwierdzeniu, że padaczka jest wynikiem znanej infekcji, a napady są podstawowym objawem choroby. Etiologia infekcyjna odnosi do pacjentów z padaczką, nie do napadów występujących podczas ostrej infekcji, np. zapalenia opon mózgowych czy mózgu. Częstym przykładem w niektórych częściach świata jest neurocysticerkoza, gruźlica, HIV, mózgowa malaria, mózgowa toksoplazmoza, wrodzone infekcje, jak wirus Zika czy cytomegalii, podostre stwardniające zapalenie mózgu.

Etiologia infekcyjna niesie implikacje specyficznej terapii. Etiologia ta odnosi się również do poinfekcyjnego rozwoju padaczki po przebytym np. wirusowym zapaleniu mózgu.

Etiologia immunologiczna – ta koncepcja opiera się na stwierdzeniu, że padaczka jest wynikiem znanego zaburzenia immunologicznego, w którym napady padaczkowe są podstawowym objawem. Szerokie spektrum padaczek o podłożu immunologicznym z charakterystycznym obrazem jest uznane u dzieci i dorosłych. Diagnoza tych padaczek gwałtownie rośnie ze względu na szerszy dostęp do badań przeciwciał. Przykładami są zapalenia mózgu przeciw receptorowi NMDA i zapalenie limbiczne (anty-LGI1). Te zespoły zasługują na podkreślenie ze względu na obraz kliniczny i szczególnie skuteczne leczenie immunoterapeutyczne.

Zatem oddajemy Państwu kolejną pozycję z Biblioteki Polskiego Towarzystwa Epileptologii dotyczącą diagnozy etiologii napadów padaczkowych u dzieci i dorosłych. Tak jak w poprzednich publikacjach tej serii, polscy autorzy, specjaliści w dziedzinie epileptologii, przedstawiają najnowszą wiedzę oraz swoje bogate doświadczenie kliniczne w tym zakresie.

Mamy jak zawsze nadzieję, że książki przez nas przygotowane będą nie tylko wskazówką i pewnego rodzaju ułatwieniem dla postawienia prawidłowej diagnozy, lecz przede wszystkim kolejną cegiełką wspólnie budowanego gmachu, jakim jest prawidłowa efektywna opieka nad chorym z padaczką w Polsce.

Piśmiennictwo

1. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla C. i wsp.: ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: 512–521.

Anna Winczewska-Wiktor, Magdalena Badura-Stronka, Barbara Steinborn

2. Padaczka uwarunkowana genetycznie

Opis przypadku

Pacjentka 18-letnia zgłosiła się do Poradni Neurologicznej z powodu utrzymujących się napadów padaczkowych mimo stosowania politerapii lekami przeciwpadaczkowymi. Chora pozostawała dotychczas pod opieką Poradni Neurologii Rozwojowej i była leczona z powodu zespołu Lennoxa-Gastauta. W momencie zgłoszenia się do poradni leczona karbamazepiną, kwasem walproinowym i wigabatryną. Mimo stosowanych leków napady padaczkowe o morfologii napadów toniczno-klonicznych występowały ze średnią częstością około 10 napadów w miesiącu, głównie nad ranem i w godzinach nocnych.

Podczas przeprowadzonego wywiadu stwierdzono prawidłowy przebieg ciąży i porodu, okres okołoporodowy przebiegał bez powikłań do około 7. miesiąca życia. W 7. miesiącu życia wystąpił pierwszy napad padaczkowy prowokowany infekcją górnych dróg oddechowych, który polegał na wystąpieniu zaburzeń przytomności ze współwystępującymi kloniami kończyn prawych. Epizod trwał około 20 minut. Rozpoznano wówczas drgawki gorączkowe i nie włączono leczenia przeciwpadaczkowego. Ponowny epizod napadowy, również podczas infekcji dróg oddechowych, obserwowano w wieku 9 miesięcy. Drgawki obejmowały wówczas kończyny lewe i trwały ponad 30 minut. Dziecko wówczas hospitalizowano, rozpoznano padaczkę z napadami częściowymi i włączono leczenie kwasem walproinowym. Rodzice dziecka zaobserwowali spowolnienie dotychczasowego rozwoju psychoruchowego. Po włączeniu leczenia kwasem walproinowym napady padaczkowe ustąpiły na 8 miesięcy. W wykonanych, zarówno podczas pobytu w szpitalu, jak i ambulatoryjnie, badaniach EEG nie obserwowano nieprawidłowości, czynność podstawowa była prawidłowa, nie obserwowano również zmian patologicznych w badaniach neuroobrazowych i badaniu neurologicznym. Po 8 miesiącach okresu beznapadowego, mimo stosowania dawki terapeutycznej leku, ponownie wystąpił napad padaczkowy pod postacią drgawek kończyn lewych, trwający około 15 minut. Dołączono do leczenia karbamazepinę. Mimo stosowania dawek terapeutycznych zarówno kwasu walproinowego, jak i karbamazepiny napady nadal się utrzymywały. Dołączono leczenie lamotryginą, topiramatem i oksykarbazepiną w różnych konfiguracjach, ale nie uzyskano zadowalającej kontroli napadów padaczkowych. W wykonanym w 3. roku życia badaniu EEG międzynapadowym stwierdzono występowanie uogólnionych wyładowań zespołów iglica–fala trwających 1–2 sekundy i występujących na tle prawidłowej czynności podstawowej. W 6. roku życia stwierdzono upośledzenie umysłowe w stopniu umiarkowanym, z analizy dostarczonej dokumentacji i wywiadu wynika, że nie obserwowano wówczas nieprawidłowości w zakresie sprawności ruchowej, stwierdzano brak rozwoju mowy. Z czasem obserwowano napady zaburzeń przytomności trwające do kilkudziesięciu minut, bez towarzyszącej infekcji, następnie pojawiły się napady ogniskowe bez zaburzonej przytomności i z zaburzoną przytomnością, występujące zarówno podczas infekcji, jak i bez podwyższonej temperatury. W 5. roku życia dodatkowo pojawiły się napady toniczno-kloniczne.

W dniu przyjęcia pacjentki w poradni stwierdzono w badaniu przedmiotowym upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym, brak komunikacji werbalnej, nieprawidłowy wzorzec chodu pod postacią niezgrabności, braku prawidłowego balansowania kończyn górnych w trakcie chodzenia, chód na ugiętych kolanach, brak objawów ogniskowego uszkodzenia układu nerwowego, brak cech uszkodzenia nerwów czaszkowych, nie stwierdzono cech ataksji móżdżkowej. W ocenie ogólnopediatrycznej zwracała uwagę bardzo szczupła budowa ciała.

Wykonano badanie EEG i zalecono diagnostykę genetyczną w kierunku zespołu Dravet.

W badaniu EEG wykonanym w czuwaniu, międzynapadowo stwierdzono występowanie czynności podstawowej niezróżnicowanej przestrzennie, składającej się we wszystkich odprowadzeniach z serii niskonapięciowej czynności beta ze współwystępującymi grupami fal wolnych. Na tym tle rejestrowano głównie w odprowadzeniach przednich i skroniowych fale wolne theta i delta oraz pojedyncze zespoły fali ostrej z falą wolną, okresowo z tendencją do uogólniania się (ryc. 2.1 i 2.2).

Rycina 2.1. Badanie EEG wykonane w czuwaniu, międzynapadowo (opis w tekście).

Rycina 2.2. Badanie EEG wykonane w czuwaniu, międzynapadowo (opis w tekście).

Wynik badania genetycznego potwierdził podejrzenie występowania zespołu Dravet u pacjentki. Zmodyfikowano leczenie przeciwpadaczkowe. Odstawiono karbamazepinę i wigabatrynę, włączono leczenie kwasem walproinowym w politerapii z klobazamem i stiripentolem. Uzyskano znaczną redukcję napadów padaczkowych, zarówno jakościową (napady znacznie krótsze i w większości przypadków niewymagające stosowania wlewek doodbytniczych diazepamu), jak i ilościową (redukcja napadów do 1–2 na miesiąc). Z relacji mamy poprawił się kontakt z dzieckiem, nadal utrzymują się zaburzenia chodu obserwowane podczas pierwszej wizyty.

Opisana pacjentka prezentowała klasyczne objawy encefalopatii wczesnodziecięcej – zespołu Dravet. Prawdopodobnie objawy ruchowe i upośledzenie umysłowe wystąpiłyby w przebiegu choroby, niewykluczone jednak, że lepsza kontrola napadów padaczkowych w okresie wczesnodziecięcym i niestosowanie leków indukujących napady padaczkowe mogłyby skutkować lepszym funkcjonowaniem chorej. Większość opisów pacjentów z zespołem Dravet dotyczy małych pacjentów, co sprawia, że w diagnostyce różnicowej pacjentów dorosłych można pominąć tę grupę encefalopatii. Zasadne wydaje się jednak uwzględnianie w diagnostyce różnicowej tej grupy padaczek, mimo że obraz kliniczny dorosłego pacjenta z zespołem Dravet odbiega od opisów w populacji dziecięcej.

Znaczenie diagnostyki genetycznej w ustaleniu etiologii padaczki znacznie wzrosło w ostatnich dwudziestu latach. Wraz z rozwojem nowych metod diagnostycznych okazało się, że przyczynę genetyczną można zidentyfikować u około 30% wszystkich pacjentów chorujących na padaczkę [1–3].

Jeśli uwzględnić istnienie podłoża genetycznego chorób i procesów neurozwyrodnieniowych prowadzących do powstania ognisk padaczkowych, należy oszacować udział czynników genetycznych w etiologii padaczki nawet na 70–80% [4].

Podłoże genetyczne padaczki

Zmiany genetyczne leżące u podłoża rozwoju padaczki można podzielić na mutacje genów dla białek kanałów kontrolujących potencjał czynnościowy komórki (tzw. kanałopatie) oraz mutacje powodujące zmiany inne niż kanałopatie.

Kanałopatie, prowadzące do zwiększenia pobudliwości komórek nerwowych lub redukcji mechanizmów hamujących, spowodowane są przez mutacje genów dla składowych napięciowozależnych kanałów sodowych, napięciowozależnych kanałów potasowych, receptorów GABA i receptorów NMDA glutaminianu [5].

Kanał sodowy jest jednym z podstawowych kanałów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Kluczowe znaczenie w rozwoju padaczki mają mutacje w obrębie genów dla podjednostek alfa i beta kanału sodowego. Geny SCN1A, SCN2A, SCN3A i SCN8A kodują odpowiednio podjednostki Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 i Nav1.6. W miarę rozwoju układu nerwowego zmienia się ekspresja poszczególnych jednostek kanału sodowego. Nav1.3 ulega intensywnej ekspresji w okresie embrionalnym, we wczesnym okresie rozwoju większa jest ekspresja Nav1.2, wraz z dalszym rozwojem mózgowia zwiększa się ekspresja podjednostek Nav1.1, a część podjednostek Nav1.2 zastępowana jest przez Nav1.6 [5–8]. Efektem obecności patogennej zmiany molekularnej w obrębie genu SCN1A mogą być drgawki gorączkowe, genetyczna padaczka z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS+, genetic epilepsy with febrile seizures plus) oraz zespół Dravet. Mutacje w genie SCN2A i SCN8A występują u pacjentów z łagodnymi rodzinnymi napadami noworodkowo-niemowlęcymi (BFNIS, benign familial neonatal-infantile seizures), z łagodnymi rodzinnymi napadami niemowląt (BFIS, benign familial infantile seizures), z ciężkimi encefalopatiami padaczkowymi (EP) i niepełnosprawnością intelektualną. Mutacje w genie SCN2A opisywano m.in. u pacjentów z zespołem Ohtahary, padaczką niemowlęcą z migrującymi napadami ogniskowymi (EIMFS, epilepsy of infancy with migrating focal seizures), zespołem Westa, Lennoxa-Gastauta, zespołem Dravet-like. Mutacje w genie SCN2A mogą być przyczyną wystąpienia autyzmu i schizofrenii [9–11]. Mutacje w genie SCN8A wiążą się z występowaniem opóźnienia rozwoju, lekoopornych napadów padaczkowych i (rzadko) zaburzeń ruchowych o typie ataksji [12].

Kanały potasowe regulują prawidłowy potencjał czynnościowy neuronów. Część kanałów potasowych odpowiedzialnych jest za proces repolaryzacji komórki nerwowej, część zostaje uaktywniona w sytuacji przedłużonej aktywacji komórki nerwowej, a część kontroluje utrzymanie potencjału spoczynkowego. Mutacje istotnie wpływające na kontrolę prawidłowego potencjału komórki nerwowej zlokalizowano w genach KCNA2, KCNB1, KCNQ2, KCNQ3 i KCNT1. Mutacje w genie KCNA2 powodują zmianę funkcji podjednostki Kv1.2 i wiążą się z występowaniem napadów padaczkowych ogniskowych i uogólnionych, gorączkowych i niegorączkowych. Mogą skutkować wystąpieniem u chorego EP, opóźnionego rozwoju mowy oraz zaburzeń ruchowych o typie ataksji. Nieprawidłowości podjednostki Kv2.1 spowodowane mutacjami w genie KCNB1 skutkują wystąpieniem EP. Ciężka EP o wczesnym początku może być również skutkiem mutacji (najczęściej de novo) w genie KCNQ2. Inne mutacje w genie KCNQ2, jak również mutacje w genie KCNQ3 skutkują wystąpieniem tzw. łagodnych rodzinnych drgawek noworodków (BFNS, benign familal neonatal seizures) [13–15]. Mutacje w obrębie KCNT1 opisywano u pacjentów z autosomalnie dominującą nocną padaczką płata czołowego (ADNFL, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), EIMFS, zespołem Ohtahary i zespołem Westa [1, 16, 17].

Mutacje w obrębie genów dla podjednostek ligandozależnych receptorów GABAA skutkują zaburzeniem prawidłowego procesu hiperpolaryzacji komórki nerwowej prowadzącego fizjologicznie do ograniczenia potencjału aktywującego i zapobiegającego dalszemu rozprzestrzenianiu się pobudzenia. Obecność patogennej mutacji w genach dla podjednostek kanału będącego receptorem GABA stwierdzano u pacjentów z bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym i nasileniem objawów: m.in. z drgawkami gorączkowymi, GEFS+, padaczką z napadami nieświadomości, młodzieńczą padaczką miokloniczną, zespołem Dravet, padaczką miokloniczno-astatyczną i zespołem Westa [18–30].

Inne kanały ligandozależne regulujące aktywność komórki nerwowej to receptory NMDA, AMPA i receptor kaininowy. Ligandem aktywującym te receptory jest glutaminian. Mutacje w genach dla podjednostek kanału NMDA prowadzą do wystąpienia u chorego niepełnosprawności intelektualnej i opóźnienia rozwoju psychoruchowego, a także ciężkiej EP. Dysfunkcja podjednostki GluN1 spowodowana mutacją w obrębie genu GRIN1 prowadzi do wystąpienia niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeń widzenia korowego, autyzmu, zaburzeń gałkoruchowych, zaburzeń ruchowych i EP. Mutacja w genie GRIN2A opisana została u pacjentów z łagodną padaczką z iglicami w okolicy centralno-skroniowej (BECTS, benign epilepsy with centrotemporal spikes), podczas gdy mutacje w genie GRIN2B – u pacjentów z zespołem Westa, padaczką ogniskową i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Mutacje w genie GRIN2D opisywano u pacjentów z EP [31–34].

Mutacje skutkujące powstaniem padaczki niezwiązane z nieprawidłowościami kanałów jonowych to mutacje wpływające na remodeling chromatyny, mutacje zaburzające w inny sposób prawidłową transkrypcję DNA, mutacje upośledzające funkcję pęcherzyków synaptycznych oraz mutacje upośledzające czynność szlaku mTOR.

Zaburzeniem remodelingu chromatyny skutkują m.in. mutacje genu CHD2. Fenotyp pacjentów z mutacją w genie CHD2 obejmuje zespół Dravet-like, padaczkę z polimorficznymi napadami, z miokloniami jako pierwszą postacią manifestacji klinicznej oraz fotowrażliwością obserwowaną u większości chorych. Jeden z wariantów polimorficznych w genie CHD2 opisano jako czynnik ryzyka wystąpienia fotowrażliwości w padaczkach uogólnionych. Zaburzenie funkcji CHD2 opisano również w grupie pacjentów z objawami autyzmu i niepełnosprawnością intelektualną, u których nie obserwowano napadów padaczkowych [35–40].

Mutacje w obrębie genu MEFC2 (myocyte enhancer factor 2C) prowadzą do zaburzenia funkcji czynnika transkrypcyjnego odpowiedzialnego za prawidłowe różnicowanie komórek progenitorowych neuronów i ich dojrzewanie. W rezultacie u pacjentów obserwowano: nadruchliwość, padaczkę, niepełnosprawność intelektualną, autyzm i atypowe postacie zespołu Retta [41–43]. Innym opisanym u pacjentów z padaczką czynnikiem związanym z zaburzoną translacją jest czynnik EEF1A2 (eukaryotic elongation factor 1). Mutację w obrębie genu dla tego czynnika opisano u pacjentów z hipotonią mięśniową, niepełnosprawnością intelektualną i ciężką padaczką miokloniczną o wczesnym początku [44, 45].