© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Dawkowanie leków

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podsta wowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Redaktor merytoryczny: Małgorzata Warowny

Korekta: Zespół

Recenzent: Grażyna Szamkołowicz

Projekt okładki i stron tytułowych: Dariusz Miroński

Zdjęcie na okładce pochodzi z pozycji – W. Domagała, M. Chosia, E. Urasińska: Atlas histopatologii. Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa 2007.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2015 r., (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6082-9

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

AUTORZY

Lek. Alicja Asendrych

Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Prof. dr hab. med. Leszek Bablok

I Klinika Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie

Dr n. med. Krzysztof Buczkowski

Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr hab. med. Andrzej Deptała

Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Wydział Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie

Mgr Włodzimierz Dolecki

Zakład Rehabilitacji Akademii Medycznej w Warszawie

Dr hab. med., prof. nadzw. Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie

Dr hab. med. Mariusz Frączek

Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Akademii Medycznej w Warszawie

Dr med. Halina Gadomska

I Klinika Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie

Dr hab. med. Barbara Górnicka

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej Akademii Medycznej w Warszawie

Prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie

Lek. Paweł Kowalczyk

Klinika Neurochirurgii Akademii Medycznej w Warszawie

Dr n. med. Małgorzata Krajnik

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr med. Przemysław Kunert

Klinika Neurochirurgii Akademii Medycznej w Warszawie

Lek. Małgorzata Magoń

Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Prof. dr hab. med. Andrzej Marchel

Klinika Neurochirurgii Akademii Medycznej w Warszawie

Dr med. Arkadiusz Nowak

Klinika Neurochirurgii Akademii Medycznej w Warszawie

Lek. Joanna Omyła-Staszewska

Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Dr hab. med. Ewa Osuch-Wójcikiewicz

Klinika Otolaryngologii Akademii Medycznej w Warszawie

Lek. Agnieszka Porowska

Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Dr n. med. Witold Rongies

Zakład Rehabilitacji Akademii Medycznej w Warszawie

Dr hab. med. Anna Skowrońska-Gardas

Zakład Radioterapii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii w Warszawie

Lek. Agnieszka Soborczyk

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie

Prof. dr hab. med. Aleksander Wasiutyński

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej Akademii Medycznej w Warszawie

Dr med. Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej Akademii Medycznej w Warszawie

PRZEDMOWA

Nowoczesne leczenie chorego na nowotwór, oprócz zastosowania najnowszych rozwiązań w dziedzinie biotechnologii, wymaga wysiłku zespołu specjalistów: chirurga, onkologa-radioterapeuty i onkologa klinicznego, a także psychologa, specjalistów od rehabilitacji, leczenia bólu i żywienia, genetyka, immunologa oraz transplantologa. Faktem stało się bowiem interdyscyplinarne i holistyczne podejście do pacjenta leczonego onkologicznie. Celowe jest zatem przybliżenie tych problemów lekarzom, którzy kontaktują się z chorymi jako pierwsi, a więc lekarzom rodzinnym.

Większość podręczników dostępnych w języku polskim przeznaczona jest przede wszystkim dla specjalistów w określonej dziedzinie medycyny. Brakuje pozycji adresowanej zwłaszcza do lekarza ogólnego, który powinien znać się na wszystkim, a takim przecież ma być lekarz rodzinny. Przygotowanie nowoczesnego podręcznika onkologii dla lekarzy rodzinnych stało się zatem niezbędne.

Wychodząc naprzeciw tym potrzebom, Redaktor Naukowy skorzystał z propozycji Wydawnictwa Lekarskiego PZWL i podjął się opracowania takiego podręcznika. Do współpracy zaproszeni zostali wybitni specjaliści pracujący w Akademii Medycznej w Warszawie oraz w Warszawskim Centrum Onkologii-Instytucie, zajmujący się szeroko pojętą onkologią. Zdaję sobie sprawę, że pewne tematy zostały pominięte, a inne nadmiernie rozbudowane; w następnych wydaniach będzie to skorygowane.

Mam nadzieję, że uwagami krytycznymi zechcą się z nami podzielić lekarze rodzinni, a także lekarze innych specjalności oraz studenci medycyny. Składam podziękowania wszystkim Autorom za trud włożony w opracowanie poszczególnych rozdziałów. Mam nadzieję, że Ich wysiłek przyczynił się do poprawy poziomu onkologii w Polsce.

Andrzej Deptała

Spis treści

Część 1: PODSTAWY ONKOLOGII OGÓLNEJ

1. Czym jest nowotwór, czyli wstęp do biologii nowotworów – Wiesław W. Jędrzejczak, Andrzej Deptała

2. Jak poprawnie interpretować wynik badania histopatologicznego – podstawy nowoczesnej diagnostyki patomorfologicznej nowotworów – Barbara Górnicka, Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska, Aleksander Wasiutyński

3. Podstawy epidemiologii nowotworów. środowiskowe i genetyczne uwarunkowania rozwoju nowotworów – Andrzej Deptała

4. Badania przesiewowe w onkologii – Alicja Asendrych, Andrzej Deptała

5. Prewencja pierwotna i wtórna nowotworów – Małgorzata Magoń, Andrzej Deptała

6. Zasady badania podmiotowego i przedmiotowego w onkologii – Agnieszka Soborczyk, Andrzej Deptała

7. Najczęstsze nieprawidłowości laboratoryjne, mogące świadczyć o rozwoju nowotworu – Agnieszka Soborczyk

8. Odrębności diagnostyki nowotworów z punktu widzenia lekarza zabiegowego – Mariusz Frączek, Halina Gadomska, Leszek Bablok, Ewa Osuch-Wójcikiewicz, Andrzej Marchel, Przemysław Kunert

A. Chory na nowotwór w praktyce chirurgicznej – Mariusz Frączek

B. Chora na nowotwór w praktyce ginekologicznej – Halina Gadomska, Leszek Bablok

C. Chory na nowotwór w praktyce laryngologicznej – Ewa Osuch-Wójcikiewicz

D. Chory na nowotwór w praktyce neurochirurgicznej – Andrzej Marchel, Przemysław Kunert

9. Ogólne zasady określania zaawansowania nowotworów – Andrzej Deptała

Część 2: ZASADY TERAPII ONKOLOGICZNEJ

10. Strategie leczenia nowotworów – Wiesław W. Jędrzejczak

11. Cele i zadania chirurgii nowotworów – Mariusz Frączek

12. Podstawy radioterapii nowotworów – Anna Skowrońska-Gardas

13. Podstawy terapii systemowej nowotworów – Wiesław W. Jędrzejczak, Andrzej Deptała

Część 3: OMÓWIENIE NOWOTWORÓW NARZĄDOWYCH

14. Nowotwory pierwotne i przerzutowe ośrodkowego układu nerwowego – Andrzej Marchel, Arkadiusz Nowak, Paweł Kowalczyk

15. Nowotwory rejonu głowy i szyi – Ewa Osuch-Wójcikiewicz, Anna Skowrońska-Gardas

16. Rak piersi – Joanna Omyła-Staszewska, Andrzej Deptała

17. Nowotwory złośliwe płuc i opłucnej – Andrzej Deptała

18. Nowotwory górnego odcinka układu pokarmowego – Mariusz Frączek, Andrzej Deptała

19. Rak jelita grubego – Andrzej Deptała, Mariusz Frączek

20. Nowotwory układu moczowo-płciowego. Nowotwory nadnerczy – Alicja Asendrych, Andrzej Deptała

21. Nowotwory narządów płciowych żeńskich – Joanna Omyła-Staszewska

22. Nowotwory złośliwe skóry – Wiesław W. Jędrzejczak, Andrzej Deptała

23. Mięsaki tkanek miękkich i kości. przerzuty nowotworowe do kości – Małgorzata Magoń, Andrzej Deptała

24. Nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym – Wiesław W. Jędrzejczak

Część 4: STANY NAGŁE I SYTUACJE SZCZEGÓLNE W ONKOLOGII

25. Stany zagrożenia życia w onkologii – Alicja Asendrych, Andrzej Deptała

26. Nowotwory u kobiet ciężarnych – Halina Gadomska, Leszek Bablok

27. Zespoły paraneoplastyczne – Joanna Omyła-Staszewska

28. Zaburzenia hematologiczne w przebiegu nowotworów – Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

Część 5: POSTĘPOWANIE WSPOMAGAJĄCE W ONKOLOGII

29. Leczenie wspomagające i zwalczanie niekorzystnych skutków terapii onkologicznej – Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek, Agnieszka Porowska

30. Leczenie bólu nowotworowego – Małgorzata Magoń, Andrzej Deptała

31. Leczenie zespołu wyniszczenia nowotworowego – Joanna Omyła-Staszewska

32. Podstawowe problemy psychosomatyczne w onkologii – Agnieszka Soborczyk

33. Podstawy rehabilitacji w onkologii – Witold Rongies, Włodzimierz Dolecki

34. Opieka terminalna nad chorymi na nowotwory – Wiesław W. Jędrzejczak

35. Najczęstsze problemy chorego na raka w ostatnich dniach życia – Małgorzata Krajnik, Krzysztof Buczkowski

Część 6: DODATKI

36. Ocena stanu sprawności. ocena stopnia nasilenia najczęściej występujących objawów niepożądanych – Alicja Asendrych

37. Onkologia w internecie – Małgorzata Magoń

Część 1 PODSTAWY ONKOLOGII OGÓLNEJ

1 CZYM JEST NOWOTWÓR, CZYLI WSTĘP DO BIOLOGII NOWOTWORÓW Wiesław W. Jędrzejczak, Andrzej Deptała

Nowotwór jest nabytą chorobą genetyczną. Cechami swoistymi nowotworu są niekontrolowany wzrost i rozmnażanie, które są niezależne od fizjologicznej homeostazy ustrojowej. Do rozwoju nowotworu prowadzi z reguły kilka zmian genetycznych oraz epigenetycznych, zwanych onkogenezą.

Zmiany w aparacie genetycznym komórki są skutkiem mutacji, spowodowanych przez przypadkowy błąd podczas podziału komórki albo wywołanych przez czynnik zewnętrzny. Są to mutacje somatyczne, tzn. zachodzące tylko w komórce ulegającej przemianie nowotworowej, komórce już wcześniej zróżnicowanej do określonej tkanki. Jednakże niektóre zmiany mogą też zachodzić na poziomie komórek rozrodczych i wtedy są one dziedziczne i obecne we wszystkich komórkach organizmu. Zwykle dotyczą one tzw. antyonkogenów (patrz dalej). Z punktu widzenia przemiany nowotworowej, mutacje powodują w komórce:

- stałe pobudzenie wzrostu;

- zahamowanie obumierania w mechanizmie apoptozy;

- brak kontroli replikacji i zaburzenia w regulacji cyklu komórkowego;

- nieprawidłowe działanie czynników transkrypcyjnych.

Zaburzenia epigenetyczne to takie, które nie dotyczą struktury samego genu, ale upośledzają jego funkcje (np. metylacja

DNA lub acetylacja histonów). Zaburzenia te nasilają nieprawidłowości wywołane zmianami genetycznymi, pogłębiając niekontrolowany wzrost komórek.

Każda mutacja oraz każde zaburzenie epigenetyczne zwiększa niestabilność genetyczną komórki, co sprzyja powstawaniu nowych zmian w aparacie genetycznym.

Najważniejsze rodzaje genów biorących udział w przemianie nowotworowej to: protoonkogeny, antyonkogeny oraz geny naprawy DNA.

Protoonkogeny to geny obecne w każdej zdrowej komórce, z reguły zaangażowane w jej wzrost i proliferację, które w razie mutacji stają się onkogenami.

Antyonkogeny (zwane także genami supresorowymi) oraz geny naprawy DNA są również obecne w każdej zdrowej komórce, będąc odpowiedzialne za hamowanie wzrostu komórki, stabilizację i naprawę genomu oraz regulację cyklu komórkowego i apoptozy. Mutacja jednego allela antyonkogenu lub genu naprawy DNA nie jest wystarczająca do zapoczątkowania onkogenezy i nazywana jest mutacją recesywną. Mutacja taka może być dziedziczona, zwiększając skłonność do rozwoju nowotworu w następnych pokoleniach.

Przemiana nowotworowa powstaje pierwotnie na poziomie pojedynczej komórki, tej komórki, w której pojawia się pierwsza mutacja. Taka komórka nazywa się komórką macierzystą nowotworu. Jej potomstwo tworzy klon komórkowy. Z tego powodu często utożsamia się pojęcie choroby klonalnej z pojęciem choroby nowotworowej, choć nie jest to do końca właściwe; są bowiem choroby już klonalne, ale jeszcze nienowotworowe. Nowotwór trzeba zatem rozpatrywać jako chorobę, w której w wyniku kolejno pojawiających się zmian genetycznych i epigenetycznych pojawiają się w organizmie komórki, które przestają oddziaływać na wysyłane przez organizm sygnały dotyczące ograniczeń wzrostu, rozmnażania się, różnicowania oraz śmierci tych komórek. W wyniku tych zmian cały system białek normalnie regulujących życiowe procesy komórki (np.: cytokiny, receptory cytokin, białka przenoszenia sygnału wewnątrz komórki, telomerazy, czynniki transkrypcyjne i regulujące apoptozę, itp.) zaczyna działać wyłącznie na potrzeby rosnącego nowotworu.

Następnym etapem w powstawaniu nowotworu jest „wymuszenie” na organizmie zaopatrzenia tych komórek w odrębne unaczynienie (indukcja angiogenezy) oraz w tkankę podporową — następuje wytworzenie guza. Odbywa się to przez interakcje komórki nowotworowe–komórki zapalne, a główny udział mają makrofagi, które za pomocą tzw. receptora padlinowego wykrywają nadmierne umieranie komórek nowotworowych i zaczynają fagocytować ich resztki oraz inicjować „grę” cytokinową. Niedotlenienie komórek (hipoksja) oraz reakcja makrofagów taka jak w przypadku uszkodzenia tkanki powodują pobudzenie procesów „fizjologicznych”, które skutkują doprowadzeniem naczyń krwionośnych, rozplemem tkanki łącznej podporowej (macierzy zewnątrzkomórkowej) oraz pobudzeniem regeneracji tej tkanki, która jest rzekomo uszkodzona — tkanki nowotworowej. Ognisko komórek nowotworowych zostaje zaopatrzone we własne naczynia i tkankę podporową i przekształca się w guz. Wraz ze zwiększaniem się masy tego guza dochodzi do zaburzenia czynności narządu, w którym on powstał, a następnie do zaburzenia czynności narządów sąsiednich i zaburzeń ogólnoustrojowych.

Kolejnym etapem onkogenezy jest nabycie zdolności przerzutowania. Dzieje się to w wyniku powstania w komórkach guza nowotworowego kolejnych zmian genetycznych i/lub zaburzeń epigenetycznych, które spowodują deadhezję komórek i przebudowę (remodeling) macierzy zewnątrzkomórkowej oraz „wyposażą” te komórki w zdolność wydostania się drogami limfatycznymi lub krwionośnymi z pierwotnego miejsca wzrostu guza, a także w możliwość zasiedlenia innego narządu (w wyniku adhezji komórka–komórka i komórka–macierz oraz degradacji macierzy). Po zasiedleniu tego nowego miejsca komórki przerzutowe po raz kolejny wyindukują powstanie naczyń krwionośnych oraz tkanki podporowej i utworzą nowy, przerzutowy guz nowotworowy.

Piśmiennictwo

1. DeVita V.T.Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. (red.): Cancer. Principles & practice of oncology, 7th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005.

2. Brown C.K., Rini B.I., Connell P.P., Posner M.C. (red.): Manual of cancer medicine. BC Decker Inc., Hamilton Ontario 2005.

3. Casciato D.A. (red.): Manual of clinical oncology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004.

4. Krzakowski M. (red.): Onkologia kliniczna, tom I. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001.

5. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2003 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów Złośliwych, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2005.

2 JAK POPRAWNIE INTERPRETOWAĆ WYNIK BADANIA HISTOPATOLOGICZNEGO – PODSTAWY NOWOCZESNEJ DIAGNOSTYKI PATOMORFOLOGICZNEJ NOWOTWORÓW Barbara Górnicka, Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska, Aleksander Wasiutyński

Rozwój nowoczesnych metod diagnostycznych pozwala na wykrycie nowotworów we wczesnej fazie choroby. Prawidłowe postawienie diagnozy histopatologicznej jest podstawą zastosowania prawidłowego leczenia.

Patologia ogólna nowotworów

Podstawą klasyfikacji patomorfologicznej nowotworów jest ich podział na guzy łagodne, miejscowo złośliwe i złośliwe.

Nowotwór łagodny rośnie wolno, w sposób rozprężający, niekiedy stwierdza się okresy zatrzymania wzrostu guza. Nie nacieka sąsiadujących tkanek, nerwów ani naczyń. Z reguły posiada torebkę lub torebkę pozorną (powstałą w wyniku ucisku przylegającej tkanki łącznej). Komórki nowotworu łagodnego są prawie identyczne jak komórki tkanki, z której powstały. Stosunek jądra do cytoplazmy jest zachowany, kariotyp prawidłowy, brak jest lub widoczne są tylko nieliczne, prawidłowe figury mitotyczne. Rzadko stwierdza się zmiany wsteczne, takie jak martwica czy wylewy krwi. Nowotwór łagodny nie daje wznów po doszczętnej resekcji makroskopowej ani odległych przerzutów. Jego obecność nie musi się wiązać ze szkodliwym

oddziaływaniem na organizm gospodarza, chociaż duże guzy mogą powodować objawy uciskowe, a inne, na przykład czynne hormonalnie, zaburzać prawidłowe funkcjonowanie całego organizmu.

Nowotwory miejscowo złośliwe to takie, które cechują się jedynie „złośliwością miejscową”. Guzy te histologicznie przypominają nowotwory łagodne, jednakże mogą mieć wzrost naciekający, niszczyć lokalnie otocznie i dawać wznowy miejscowe, nawet po ich całkowitym makroskopowym usunięciu. Przykładem takich nowotworów są często spotykane raki podstawnokomórkowe skóry czy też gruczolaki wielopostaciowe ślinianki oraz rzadziej występujące szkliwiak i struniak.

Nowotwory złośliwe rosną szybciej, niż pozostałe wymienione powyżej i w sposób naciekający. Guzy zwykle są nieotorebkowane, stwierdza się angioi neuroinwazję. Niszczą okoliczne narządy, mogą być przyczyną krwawień lub zakrzepicy naczyń. Często towarzyszy im osłabienie odporności, mogą wydzielać różne substancje (cytokiny, hormony) i w końcowej fazie zwykle doprowadzają do wyniszczenia organizmu. Nowotwory te rozprzestrzeniają się nieprzerwanie nie tylko przez wzrost miejscowy oraz wzdłuż gałązek nerwowych czy naturalnych jam ciała, ale także dając odległe przerzuty drogami krwionośnymi i limfatycznymi. Guzy złośliwe często dają wznowy miejscowe, nawet po doszczętnym makroskopowym wycięciu. Komórki nowotworu złośliwego w znacznie mniejszym stopniu przypominają komórki tkanki macierzystej (zależy to od stopnia histologicznej dojrzałości takiego nowotworu = stopień G), wykazują cechy atypii cytologicznej i histologicznej. Komórki i ich jądra są różnokształtne, jądra są hiperchromatyczne, często widoczne są wyraźne jąderka, stosunek jądrowo-cytoplazmatyczny jest przesunięty na korzyść jądra. Zwykle stwierdza się dużą aktywność mitotyczną z obecnością nieprawidłowych figur podziału. Komórki nowotworowe tworzą nieregularne układy tkankowe, naśladując nieudolnie tkankę, z której powstały. Często poprzez wydzielanie różnych substancji wpływają na tworzenie nowych naczyń oraz rozwój tkanki łącznej. W ich obrębie stwierdza się niejednokrotnie nasilone zmiany zwyrodnieniowe w postaci martwicy, wylewów krwi, szkliwienia.

Przedstawiona powyżej charakterystyka nowotworów jest klasycznym, schematycznym spojrzeniem na ich morfologię, ułatwiającym ich sklasyfikowanie. Jednak w praktyce bardzo często patolog ma do czynienia z formami nietypowymi, łączącymi cechy wszystkich powyższych grup. Niejednokrotnie na podstawie obrazu morfologicznego nie jesteśmy w stanie przewidzieć przebiegu klinicznego guza. Najlepszym tego przykładem są nowotwory neuroendokrynne, wśród których wyróżniamy guzy o morfologii nowotworu łagodnego, ale zachowujące się jak nowotwór złośliwy. Oznaką ich złośliwości jest występowanie przerzutów odległych. Można tu także wymienić raka pęcherzykowego tarczycy lub wyspiaki trzustki. Kryterium złośliwości dla raka pęcherzykowego tarczycy, cytologicznie identycznego jak gruczolak, jest przekraczanie torebki i/lub angioinwazja. Również coraz częściej rozpoznawane nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) sprawiają kłopot w diagnostyce morfologicznej. Często nie wykazują atypii i na ich przebieg może wskazywać jedynie liczba mitoz. Uważa się za złośliwe te, w których stwierdza się co najmniej 10 mitoz na 50 dużych pól widzenia. Pomimo tak określonego kryterium, praktyka wskazuje na możliwość dawania przerzutów po wielu latach od pierwotnej operacji przez nawet bardzo małe, nieaktywne mitotycznie guzy. Atypia cytologiczna nie zawsze jednak wiąże się ze złośliwością zmiany. Przykładem może być barwiak (phaeochromocytoma ), który wykazuje znaczną atypię cytologiczną, ale w ogromnej większości jest nowotworem łagodnym. Tak więc pomimo tylu wymienionych cech różnicujących guzy łagodne i złośliwe trzeba jednak uznać, że podstawowym kryterium złośliwości nowotworów jest ich zdolność do dawania przerzutów.

Nowotwory mogą wywodzić się ze wszystkich tkanek ustroju. Według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia, większość nowotworów dzielimy na nabłonkowe i nienabłonkowe. W każdej z tych podgrup wyszczególniamy guzy łagodne i złośliwe. Do łagodnych nowotworów nabłonkowych zaliczamy głównie: gruczolaka, brodawczaka, torbielaka i torbielakogruczolaka. Złośliwym nowotworem nabłonkowym jest rak (carcinoma). W zależności od rodzaju nabłonka, z którego się wywodzi, rozróżniamy jego podtypy, np. rak gruczołowy, płaskonabłonkowy, z nabłonka przejściowego itp. Określenia nowotworów łagodnych nienabłonkowych pochodzą od nazwy tkanek mezenchymalnych, z których powstały np.: mięśniak, tłuszczak, naczyniak, nerwiak itp. Nowotwory złośliwe nienabłonkowe zawierają w swojej nazwie określenie odpowiedniego nowotworu łagodnego z dodatkiem słowa mięsak (sarcoma ), np. mięsak mięśniakowy, mięsak tłuszczakowy, mięsak naczyniowy itd. Jednakże od każdej reguły istnieją wyjątki. W tym przypadku dotyczy to chłoniaków/białaczek i czerniaka, które, choć pochodzenia nienabłonkowego, są zawsze złośliwe, mimo

że w nazwie swojej nie zawierają słowa mięsak.

Zasady diagnostyki patomorfologicznej

Metody morfologiczne można podzielić na badania cytologiczne i histopatologiczne.

Badania cytologiczne polegają na ocenie wyglądu komórek złuszczonych (cytologia eksfoliatywna) lub pobranych za pomocą igły (cytologia aspiracyjna). Cytologia złuszczeniowa znalazła szerokie zastosowanie w diagnostyce ginekologicznej, pulmonologicznej (badanie plwociny, popłuczyn drzewa oskrzelowego lub biopsja szczoteczkowa), gastrologicznej, urologicznej. Należy do niej również badanie złuszczonych komórek w płynach ciała (płyn z opłucnej, otrzewnej, osierdzia). Biopsja aspiracyjna znalazła zastosowanie głównie w onkologii. Podstawowym wskazaniem do jej wykonania jest zmiana ogniskowa w różnych narządach. Dotyczy to zarówno narządów położonych powierzchownie (tarczyca, sutek, ślinianka, węzły chłonne), jak i głębokich (wątroba, trzustka, nerka, guzy przestrzeni zaotrzewnowej). Jak już wspomniano powyżej, metody cytologiczne zawężone są do oceny wyglądu tylko komórek, bez możliwości analizy układów tkankowych oraz stosunku komórek do naczyń, nerwów i otoczenia (podścieliska). Sam wygląd komórek nie zawsze jest wystarczający do postawienia ostatecznej diagnozy, często nie pozwala odróżnić raka in situ od raka inwazyjnego ani różnicować pomiędzy odmiennymi rodzajami nowotworów (np. nie można odróżnić raka nisko zróżnicowanego od mięsaka, czerniaka czy chłoniaka). Jednakże w niektórych przypadkach same cechy cytologiczne upoważniają do rozpoznania choroby. Na przykład znalezienie w rozmazach z węzła chłonnego komórek Reed-Sternberga, z towarzyszącym charakterystycznym tłem zapalnym, zwykle świadczy o chłoniaku Hodgkina, a uwidocznienie struktur brodawkowych, inkluzji jądrowych i wpukleń cytoplazmy w rozmazach ze zmiany ogniskowej tarczycy pozwala na rozpoznanie raka brodawkowatego. Do zalet badania cytologicznego należą mała inwazyjność metody, szybkość (możliwość uzyskania odpowiedzi nawet w tym samym dniu), a także niskie koszty. W przypadkach wątpliwości badanie można wielokrotnie powtarzać.

Analiza materiału tkankowego nazywana jest badaniem histopatologicznym. Oprócz oceny wyglądu komórek patomorfolog bada układy, jakie one tworzą, oraz ocenia ich stosunek do otaczających tkanek. Badanie histopatologiczne możemy podzielić na wykonywane w trybie doraźnym oraz planowo.

Badanie doraźne (śródoperacyjne) wykonywane jest w celu szybkiej diagnostyki, od której zależy zakres zabiegu chirurgicznego. Dostarczony materiał bądź pobrane z niego wycinki są mrożone w temperaturze od –20 do –30°C, następnie krojone na skrawki grubości około 4 μm i barwione hematoksyliną oraz eozyną (HE). Czas potrzebny do wykonania preparatu wynosi około 15 minut. Konieczność szybkiego podjęcia decyzji co do charakteru zmiany wymaga dużego doświadczenia patologa, tym bardziej że preparaty z badania doraźnego są gorsze technicznie, niż wykonane metodą parafinową. Nie ma także możliwości skrojenia całego materiału i tym samym pełnej jego oceny ani też wykonania dodatkowych barwień histoi immunohistochemicznych. Nie należy się zatem dziwić, że dość często zdarzają się sytuacje, w których patolog nie jest w stanie udzielić ostatecznej odpowiedzi lub jest to odpowiedź niesatysfakcjonująca klinicystę. Naraża to wprawdzie pacjenta na dwuetapową operację, ale umożliwia dokładną analizę materiału w trybie planowym i pozwala na uniknięcie błędów diagnostycznych.

Klasyczne badanie histopatologiczne wykonane w trybie planowym, z materiału pobranego za pomocą biopsji gruboigłowej, biopsji chirurgicznej lub wycięcia narządu, polega na wykonaniu preparatów skrojonych z bloczków parafinowych i barwionych HE. Proces ten trwa około 3 dni, w zależności od wielkości materiału i związanej z tym szybkości jego utrwalenia. W przypadkach niewielkich fragmentów tkankowych, np. wycinków uzyskanych w trakcie gastroskopii, bronchoskopii lub biopsji gruboigłowych, materiał utrwala się szybciej i można stosować przyspieszone metody obróbki histologicznej. Pozwala to na wykonanie preparatu w ciągu 1 doby. Stosunkowo rzadko podstawowe barwienie HE jest wystarczające do postawienia ostatecznego rozpoznania, zwykle konieczne są barwienia dodatkowe.

W przypadkach nowotworów złośliwych, oprócz ustalenia typu nowotworu, badanie histopatologiczne powinno zawierać również określenie stopnia dojrzałości histologicznej (G — grading) oraz, jeśli to możliwe, stopień zaawansowania klinicznego nowotworu (S — staging). W ocenie gradingu uwzględnia się nasilenie atypii cytologicznej, zdolność do tworzenia struktur typowych dla danej tkanki (np. cew gruczołowych) oraz aktywność mitotyczną. W zależności od nasilenia tych zmian w obrębie nowotworów wyróżnia się: guzy wysoko dojrzałe — G1, średnio dojrzałe — G2 oraz nisko dojrzałe — G3. Nowotwory niezróżnicowane (anaplastyczne), niewykazujące cech wskazujących na ich pochodzenie, określa się jako G4. Większość nowotworów złośliwych znajduje się w grupie średnio dojrzałych. W przypadkach guzów ocenianych jako G1, ich znaczne morfologiczne podobieństwo do tkanki prawidłowej lub nowotworu łagodnego może sprawiać trudności diagnostyczne.

Jak już wspomniano powyżej, samo barwienie HE może być niewystarczające do ustalenia typu histologicznego nowotworu. Dotyczy to w szczególności guzów nisko dojrzałych (G3 i G4). W tych przypadkach patolog ma do dyspozycji barwienia histochemiczne oraz immunohistochemiczne. Jednym z częściej używanych barwień histochemicznych w diagnostyce onkologicznej jest barwienie w celu wykrycia produkcji śluzu przez komórki nowotworowe. Stosowane są również inne, np. p.a.S w celu wykrycia glikogenu lub białek, srebrzenie w celu uwidocznienia układu włókien retikulinowych czy barwienia w celu uwidocznienia złogów amyloidu lub tłuszczu.

Szczególnie pomocne są barwienia immunohistochemiczne, których celem jest identyfikacja antygenów właściwych poszczególnym kierunkom i fazom różnicowania komórek. Polegają one na zastosowaniu przeciwciał polilub monoklonalnych przeciwko specyficznym antygenom powierzchniowym, cytoplazmatycznym i jądrowym komórek. Zestawienie ekspresji tych antygenów określa się mianem fenotypu nowotworu. Każda nowoczesna pracownia histopatologiczna musi wykorzystywać w diagnostyce podstawowy panel przeciwciał. Charakterystycznymi antygenami są:

- Dla nowotworów wywodzących się z tkanki nabłonkowej (raki) — cytokeratyna (CK), w obrębie której wyróżnia się 20 podtypów i EMA (epithelial membrane antigen).

- Dla nowotworów wywodzących się z tkanki mezenchymalnej (mięsaki) — wimentyna oraz w zależności od rodzaju tej tkanki takie markery, jak: desmina (mięśnie szkieletowe i gładkie), czynnik VIII (naczynia), SMA (smooth muscle actin), białko S-100 (tkanka nerwowa) itp.

Dla guzów neuroendokrynnych (np. neuroblastoma, rak z komórek Merkela, rakowiak, wyspiaki trzustki, przyzwojak, barwiak) — NSE (neuron-specific enolase), synaptofizyna i/lub chromogranina A.

- Dla nowotworów wywodzących się z tkanki limfoidalnej lub mieloidalnej — LCA (CD45).

- Dla czerniaka — białko S-100, HMB-45, wimentyna.

W przypadkach nowotworów o niskim stopniu dojrzałości, np. drobnokomórkowych lub innych guzów niezróżnicowanych, a także chłoniaków, tylko badanie immunohistochemiczne pozwala na rozpoznanie tkanki, z której one powstały. Barwienia immunohistochemiczne pozwalają również ocenić, czy w obrębie guzów występują białka, które są markerami typowymi dla niektórych nowotworów, np. alfafetoproteina (AFP), ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) czy też swoisty antygen prostaty (PSA).

Jest to bardzo ważne, gdyż w przypadku niektórych nowotworów, np. chłoniaków, szczegółowy fenotyp guza implikuje odmienne postępowanie terapeutyczne.

Odczyny immunohistochemiczne przydatne są również niekiedy do ustalenia punktu wyjścia przerzutów. Na przykład w przypadku przerzutów raka tarczycy istnieje możliwość wykonania barwienia na tyreoglobulinę, co potwierdza, że tarczyca jest pierwotnym ogniskiem nowotworu. Podobną sytuację mamy w przypadku przerzutów raka prostaty — wykonujemy wtedy odczyn na PSA. W bardzo wielu przypadkach (zwłaszcza raków gruczołowych) patolog nie jest jednak w stanie określić punktu wyjścia przerzutu. Pomimo istnienia licznych podtypów cytokeratyn, charakterystycznych dla różnych rodzajów nabłonków, niekiedy precyzyjne ustalenie narządu pierwotnego rozwoju raka jest niemożliwe. Niektóre z antygenów mają znaczenie prognostyczne. Dotyczy to na przykład obecności receptorów estrogenowych/progesteronowych oraz onkoproteiny c-erbB2 (HER-2/neu) w przypadku raka piersi. Oznaczanie aktywności proliferacyjnej nowotworu (Ki-67-MIB, PCNA) także ma znaczenie prognostyczne; nowotwory szybko dzielące się odznaczają się wprawdzie dużą złośliwością, ale za to lepszą reakcją na leczenie chemiczne.

Przykładowe różnicowanie nowotworów na podstawie wyników barwienia immunohistochemicznego przedstawiono w tabeli 2.1.

Tabela 2.1. Typ nowotworu a badanie immunohistochemiczne markera

Typ nowotworu

CK

Vim

CEA

S-100

NSE

LCA

EMA

Raki gruczołowe

+

—

+

±

—

—

+

Raki płaskonabłonkowe

+

—

±

—

—

—

—

Raki z komórek nabłonka przejściowego

+

—

±

—

—

—

+

Raki drobnokomórkowe

+

—

±

—

+

—

+

Guzy neuroendokrynne

+

±

±

±

+

—

±

Mięsaki

—

+

—

±

—

—

—

Czerniak

—

+

—

+

—

—

—

Chłoniaki

—

+

—

—

—

+

—

+ = reakcja dodatnia; — = reakcja ujemna; ± = reakcja dodatnia lub ujemna

W diagnostyce onkologicznej coraz szersze zastosowanie znajdują techniki molekularne. Podobnie jak barwienia immunohistochemiczne mają one znaczenie diagnostyczne i prognostyczne, służą także do wykrycia choroby resztkowej oraz wrodzonej predyspozycji genetycznej do rozwoju nowotworów. Techniki molekularne służą na przykład do różnicowania pomiędzy odczynowymi i nowotworowymi rozrostami limfocytów B i T. Wiele białaczek i chłoniaków wiązane jest ze specyficznymi translokacjami aktywującymi onkogeny. Wykrycie takich translokacji przez badania cytogenetyczne, technikę FISH (hybrydyzacja in situ) oraz zastosowanie techniki reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) odgrywa ogromną rolę między innymi w diagnostyce przewlekłej białaczki szpikowej lub mięsaka Ewinga. Niektóre zmiany genetyczne wiążą się ze złą prognozą, co warunkuje bardziej agresywne postępowanie terapeutyczne. Przykładem może być obecność genu N-MYC i delecji chromosomu 1p, co rokuje niepomyślnie w przypadku neuroblastoma. Zastosowanie technik molekularnych do wykrycia choroby resztkowej po zastosowanym leczeniu lub też początkowej fazy nawrotu choroby ma szczególne znaczenie w przypadku białaczek i chłoniaków. Przykładem może być stwierdzenie obecności transkryptów bcr-c-abl metodą PCR u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki szpikowej. Podobnie wykrycie specyficznych mutacji K-RAS w kale pacjentów poprzednio leczonych z powodu raka jelita grubego może sugerować nawrót guza. Typowym przykładem genetycznej predyspozycji do rozwoju niektórych nowotworów jest stwierdzenie mutacji genów BRCA1, BRCA2, RET.

Coraz większe znaczenie w diagnostyce różnych typów nowotworów ma cytometria przepływowa i cytometria skaningowa. Umożliwia ona immunofenotypowe oznaczenie szeregu antygenów błonowych oraz zawartości DNA w komórkach nowotworowych. Identyfikacja antygenów powierzchniowych lub cytoplazmatycznych znajduje szczególne zastosowanie w rozpoznawaniu białaczek i chłoniaków. Wykrywanie ploidii komórek jest przydatne w ocenie składu płynów pochodzących z jam ciała, rozmazów szpiku, osadów moczu i zawiesin komórkowych otrzymanych z różnych narządów.

Histopatologiczna ocena stopnia zaawansowania

Najczęściej używaną klasyfikacją określającą stopień zaawansowania nowotworu jest system TNM (patrz również rozdział 9). Jeśli zaawansowanie ocenia się na podstawie badania histopatologicznego, określa się je jako pTNM (pathological TNM). Cecha T (tumor) odnosi się do guza; określa albo jego wielkość w centymetrach, albo głębokość naciekania tkanek. Dla raków przedinwazyjnych (in situ), czyli ograniczonych do nabłonka, stosuje się określenie Tis. Cecha N (nodes) odnosi się do zajęcia okolicznych węzłów chłonnych, a cecha M (metastases) do istnienia przerzutów odległych. W przypadkach, w których nie ma możliwości oceny wymienionych powyżej cech, literze T, N lub M przyporządkowuje się symbol x. Dla każdego narządu opracowana jest oddzielna klasyfikacja TNM, która szczegółowo opisuje nowotwory powstające w ich obrębie. Analiza wszystkich elementów zawartych w klasyfikacji TNM pozwala na ustalenie stopnia zaawansowania nowotworu — staging. Jest to podstawowy element decydujący zarówno o metodzie postępowania terapeutycznego, jak i o rokowaniu.

W ocenie niektórych nowotworów zwyczajowo stosowane są inne klasyfikacje niż TNM. Dotyczy to np. czerniaka, gdzie podstawowym czynnikiem rokowniczym jest głębokość naciekania w głąb skóry i tkanki podskórnej. Ta cecha stała się podstawą klasyfikacji Clarka (głębokość naciekania czerniaka jest oceniana w stosunku do warstw skóry) i Breslowa (głębokość naciekania czerniaka oceniana jest w milimetrach).

Wynik badania histopatologicznego i jego interpretacja

Wynik histopatologiczny powinien składać się z następujących elementów: opis makroskopowy, opis mikroskopowy, barwienia dodatkowe i wniosek ostateczny.

W opisie makroskopowym uwzględniamy rodzaj nadesłanego materiału (płyn, narząd, guz), wielkość, w ilu fragmentach został nadesłany, czy stwierdza się makroskopowo zmiany patologiczne (owrzodzenie, wylewy krwi). Opisujemy także barwę i konsystencję materiału, a w przypadku zmian torbielowatych ich zawartość (śluz, płyn surowiczy, krew, masy kaszowate). Należy podać dokładne wymiary i lokalizację guza, obecność i głębokość naciekania otoczenia. Zawsze trzeba poszukiwać ognisk satelitarnych, a także węzłów chłonnych, oraz określić ich wielkości, wygląd i położenie anatomiczne. Konieczna jest także makroskopowa ocena doszczętności wycięcia. Należy podkreślić, że w przypadkach otrzymania materiału utrwalonego w 10% formalinie, pomiary nie oddają rzeczywistej wielkości materiałów. Płyn utrwalający powoduje odwodnienie tkanek i ich obkurczenie.

Opis mikroskopowy powinien zawierać możliwie szczegółowo ustalony typ nowotworu z opisem jego morfologii, wielkość guza, określenie stopnia dojrzałości histologicznej — G, doszczętności wycięcia z uwzględnieniem wielkości marginesów tkanek zdrowych, obecności zatorów w naczyniach, naciekania nerwów, istnienia ognisk satelitarnych. Ocena węzłów obejmuje podanie liczby znalezionych węzłów oraz liczby węzłów zajętych przerzutami. Konieczny jest także opis pozostałych tkanek i narządów nadesłanych do badania, np. w przypadkach nowotworów wątroby ocena, czy wątroba poza guzem jest marska, czy też ma zachowaną strukturę zrazika. W przypadkach wykonywania dodatkowych barwień histoi immunohistochemicznych, bądź badań molekularnych, wynik powinien zawierać ich opis. Wniosek podsumowuje wszystkie uzyskane informacje, z uwzględnieniem klasyfikacji pTNM.

Poniżej przedstawiono przykład prawidłowo napisanego wyniku histopatologicznego nowotworu wątroby:

„Do badania nadesłano fragment wątroby o wymiarach 18 × 12 × 8 cm z widoczną w jego obrębie białawą, dość twardą zmianą guzowatą wielkości 6 cm, nieotorebkowaną, ale wyraźnie odgraniczoną od miąższu wątroby. W obrębie zmiany widoczne są ogniskowe wylewy krwi i martwica. Zmiana wycięta jest doszczętnie, ale od strony przyśrodkowej z wąskim marginesem tkanek zdrowych — 3 mm. Około 2 cm od zmiany zasadniczej widoczne jest ognisko satelitarne o średnicy 5 mm. Wątroba poza guzem ma gładką powierzchnię. W okolicy wnęki znaleziono 3 węzły chłonne o średnicy odpowiednio 6, 11, 13 mm. Do wątroby przylega cienkościenny pęcherzyk żółciowy długości 8 cm, zawierający 2 drobne, gładkie brązowożółte złogi. W obrazie mikroskopowym: carcinoma hepatocellulare G2, wariant beleczkowy, częściowo pseudogruczołowy. W jego obrębie widoczne są liczne kwasochłonne złogi, dające pozytywne barwienie metodą p.a.S. Nie stwierdza się wydzielania śluzu (barwienie przy użyciu mucykarminu). W obrębie guza obecne są pola martwicy i wylewów krwi. Wycięcie doszczętne. Wycinki pobrane z guzka satelitarnego mają budowę raka wątrobowokomórkowego ze stłuszczeniem drobnokropelkowym licznych komórek nowotworowych. Nie znaleziono zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach. Trzy odczynowo zmienione węzły chłonne. Wątroba poza guzem o zachowanej budowie beleczkowej. W pobliżu nowotworu stwierdza się dość obfite nacieki zapalne z limfocytów i neutrofili. Zwyrodnienie glikogenowe jąder licznych hepatocytów. Przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Wykonano barwienia immunohistochemiczne: hepatocyty (+), CK7 (–), CK19 (–), AFP (+). Wniosek: carcinoma hepatocellulare G2, pT3N0Mx.”.

Należy bardzo wyraźnie podkreślić, że postawienie ostatecznej diagnozy histopatologicznej często wymaga współpracy z lekarzem klinicystą. Niejednokrotnie znajomość danych klinicznych jest podstawą ukierunkowania diagnostyki bądź wręcz postawienia prawidłowego rozpoznania. Typowy przykład stanowi diagnostyka różnicowa między nienowotworowym rozrostem skóry — keratoacanthoma a rakiem kolczystokomórkowym. Obrazy morfologiczne obu zmian mogą być identyczne, a dyskretne różnice trudno zauważalne. Podstawowym kryterium jest informacja na temat okresu wzrostu guzka. Keratoacanthoma rośnie szybko, zwykle około kilku tygodni, podczas gdy rozwój raka trwa znacznie dłużej. Dokładne dane kliniczne są bardzo często niezbędne w różnicowaniu odczynowych i nowotworowych rozrostów węzłów chłonnych. Prawidłowe skierowanie powinno zawierać informacje o: liczbie, lokalizacji i wielkości zajętych węzłów chłonnych, ich bolesności i konsystencji, czasie trwania choroby, stanie śledziony i wątroby, chorobach aktualnie towarzyszących i przebytych, narażeniu na szkodliwe oddziaływanie czynników środowiskowych, przyjmowanych lekach i wynikach badań laboratoryjnych. Również w ogromnej większości innych chorób nowotworowych dane kliniczne odgrywają bardzo istotną rolę w postawieniu prawidłowego rozpoznania. W niektórych, szczególnie trudnych przypadkach dopiero kompleksowa analiza danych klinicznych, wyników badań obrazowych i laboratoryjnych oraz obrazu morfologicznego, przeprowadzona przez grono lekarzy specjalistów, pozwala na właściwą ocenę choroby oraz ustalenie sposobu postępowania terapeutycznego.

Stale wzrasta liczba chorych na nowotwory, którzy stanowią coraz większą grupę pacjentów prowadzonych przez lekarza rodzinnego. Od lekarza rodzinnego niejednokrotnie zależy wybór metody diagnostycznej i skierowanie pacjenta we właściwym momencie na pobranie materiału do badania histopatologicznego lub cytologicznego. Dla pełnego zrozumienia opisanych problemów najlepsza byłaby sytuacja, gdyby patolog nie był dla lekarza prowadzącego osobą anonimową, lecz przez np. rozmowy telefoniczne lub kontakt osobisty miał możliwość dokonania z lekarzem wspólnej analizy indywidualnych przypadków. W tym celu coraz częściej organizowane są posiedzenia kliniczno-patologiczne nie tylko dla pracowników danego szpitala, ale także dla szerokiego grona lekarzy różnych specjalności.

Piśmiennictwo

1. Kumar V., Abbas W.K., Fausto I. (red.): Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders, Philadelphia 2004.

2. Gray W., McKee G.T. (red.): Diagnostic Cytopathology. Churchil Livingstone, Philadelphia 2003.

3. Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D., Fritz A.G., Balch C.M., Haller D.G., Morrow M.: American Joint Committee on cancer. AJCC cancer staging manual. Springer, New York 2002.

4. Allen D.C. (red.): Histopathology Reporting. Guidelines for Surgical Cancer. Springer, London 2002.

5. Kruś S.: Anatomia patologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

6. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2003 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów Złośliwych, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2005.

3 PODSTAWY EPIDEMIOLOGII NOWOTWORÓW. ŚRODOWISKOWE I GENETYCZNE UWARUNKOWANIA ROZWOJU NOWOTWORÓW Andrzej Deptała

Podstawy epidemiologii nowotworów

Epidemiologia jest to nauka zajmująca się badaniem przyczyn rozwoju i szerzenia się chorób w danej populacji, z uwzględnieniem struktury tej populacji; epidemiologia zajmuje się również zapobieganiem i zwalczaniem tych chorób.

Podstawowe wskaźniki epidemiologiczne:

Współczynnik zachorowalności (incidence rate): liczba zarejestrowanych zachorowań na dany nowotwór w danym roku, liczony na 100 000 badanej populacji.

- Współczynnik chorobowości (prevalence rate): liczba obserwowanych chorych (nowych + tych, którzy zachorowali w poprzednich latach) na dany nowotwór w danym roku; liczony na 100 000 badanej populacji.

- Współczynnik umieralności (mortality rate): liczba zgonów na dany nowotwór w danym roku; liczony na 100 000 badanej populacji.

- Współczynnik śmiertelności (fatality rate): liczba zgonów na dany nowotwór wśród chorujących na ten nowotwór; często wyrażany w procentach.

- Wskaźnik struktury: procentowy udział zachorowań, umieralności lub 5-letnich przeżyć na dany nowotwór wśród wszystkich nowotworów.

W Polsce informacje o epidemiologii nowotworów pochodzą z Krajowego Rejestru Nowotworów oraz z Głównego Urzędu Statystyki, do którego napływają karty zgonów.

Każdy lekarz ma obowiązek (wynikający z Ustawy o Statystyce Publicznej) wypełnienia karty zgłoszenia nowotworu i przesłania jej do odpowiedniego Wojewódzkiego Rejestru Nowotworów, który z kolei wysyła dane do Krajowego Rejestru Nowotworów. Liczby uzyskane z rejestrów tworzą tzw. współczynniki surowe (zachorowalności, umieralności itp.). W celu obiektywizacji i porównywania tych wskaźników wprowadzono tzw. współczynniki standaryzowane, które „biorą poprawkę” na strukturę wieku, płci czy rasy badanej populacji.

W Polsce w 2002 r. kompletność rejestracji wynosiła 88%; potwierdzenie histopatologiczne nowotworu udokumentowano zaledwie w 67% zgłoszonych zachorowań u mężczyzn oraz w 73% zgłoszonych zachorowań u kobiet. Dlatego wskaźniki zachorowalności nie są zbyt dobrymi miernikami oceny stanu zagrożenia nowotworami złośliwymi w naszym kraju; większą wartość wydają się mieć wskaźniki dotyczące liczby i struktury zgonów.

Na przestrzeni ostatnich 40 lat liczba nowotworów złośliwych w Polsce podwoiła się; w 1963 r. zmarło na te choroby 34 500 osób, a w 1996 r. już 77 500 osób. Mimo że pod koniec lat 90. XX wieku przyrost liczby zachorowań i zgonów nie był tak gwałtowny jak wcześniej, to epidemiolodzy szacują, że w najbliższych dziesięcioleciach nadal będzie się utrzymywać tendencja wzrostowa.

W 2003 r. w Polsce zarejestrowano 121 144 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe (szacowana 133 125); standaryzowane współczynniki zachorowalności: mężczyźni — 255 i kobiety — 187,5; wskaźniki zachorowania/zgony, odpowiednio: 1,2 i 1,5. Wielce niepokojąca w Polsce jest wysoka zachorowalność na nowotwory u osób przed 65. rż. (w porównaniu z USA i krajami Europy Zachodniej).

W 2003 r. w Polsce zgłoszono 88 305 nowych zgonów na nowotwory złośliwe; standaryzowane współczynniki umieralności: mężczyźni — 201 i kobiety — 107.

Nowotwory są drugą przyczyną zgonów w naszym kraju; ze struktury wszystkich zgonów wynika, że w 2003 r. na nowotwory zmarło ponad 25,7% Polaków i ponad 22,3% Polek. W porównaniu do innych krajów Unii Europejskiej nadal w Polsce zbyt dużo osób obu płci umiera na raka żołądka, a kobiet na raka szyjki macicy. W tabelach 3.1 i 3.2 przedstawiono strukturę zachorowalności i umieralności w odniesieniu do kobiet i mężczyzn w Polsce.

Tabela 3.1. Struktura zachorowań i umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe u mężczyzn w 2003 r.

Lp.

Zachorowalność

Umieralność

1. miejsce

Płuco — 25,4%

Płuco — 32,7%

2. miejsce

Jelito grube (okrężnica + odbytnica) — 11,4%

Jelito grube (okrężnica + odbytnica) — 9,5%

3. miejsce

Prostata — 9,4%

Żołądek — 7,4%

4. miejsce

Pęcherz moczowy — 6,4%

Prostata — 6,8%

5. miejsce

Żołądek — 5,7%

Pęcherz moczowy — 4,6%

6. miejsce

Krtań — 3,7%

Trzustka — 4%

7. miejsce

Nerka — 3,5%

Krtań — 2,9%

Tabela 3.2. Struktura zachorowań i umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w 2003 r.

Lp.

Zachorowalność

Umieralność

1. miejsce

Pierś — 19,9%

Pierś — 12,9%

2. miejsce

Jelito grube (okrężnica + odbytnica) — 10,4%

Płuco — 12,3%

3. miejsce

Płuco — 8,1%

Jelito grube (okrężnica + odbytnica) — 11,4%

4. miejsce

Trzon macicy — 6,7%

Jajnik — 5,9%

5. miejsce

Szyjka macicy — 5,8%

Żołądek — 5,5%

6. miejsce

Jajnik — 5,7%

Trzustka — 5,2%

7. miejsce

Tarczyca — 3,4%

Szyjka macicy — 4,8%

Umieralność na nowotwory Polaków i Polek w odniesieniu do grup wiekowych na przestrzeni ostatnich 40 lat kształtuje się następująco:

- 0 –19 lat — stały spadek współczynników umieralności, ale ich poziom nadal należy do najwyższych w Europie.

- 20 –44 lat — spadek współczynników umieralności od lat 80. u mężczyzn i od lat 90. u kobiet, ale rośnie udział nowotworów w strukturze wszystkich zgonów, zwłaszcza u kobiet — pierwsze miejsce w 2000 r.!

- 45–64 lat — spadek współczynników umieralności u mężczyzn, a plateau u kobiet; w tej grupie wiekowej w strukturze wszystkich zgonów nowotwory są na drugim miejscu u mężczyzn i na pierwszym u kobiet!

- 65 i więcej lat — stały wzrost współczynników umieralności u mężczyzn i u kobiet!

Można więc stwierdzić tzw. zespół 4 × P, co oznacza, że w Polsce rocznie z powodu nowotworów umiera co czwarta osoba, z tego ponad połowa z powodu czterech rodzajów raka: P— płuco, P — przewód pokarmowy, P — pierś, P — prostata.

Środowiskowe i genetyczne uwarunkowania powstawania nowotworów

Indywidualna osobnicza predyspozycja do rozwoju nowotworu może wynikać z:

- Mutacji aktywujących protoonkogeny w onkogeny.

- Zaburzeń genetycznych i epigenetycznych inaktywujących antyonkogeny.

- Mutacji genów odpowiedzialnych za stabilność genomu komórki.

- Polimorfizmu genów kodujących systemy enzymatyczne (np. CYP2A6 — enzym wątrobowy rozkładający nikotynę oraz aktywujący zawarte w tytoniu nitrozoaminy), odpowiedzialne za metabolizm egzogennych karcinogenów.

- Wrodzonych chorób związanych z nieprawidłową architektoniką tkanki (np. polipowatość młodzieńcza).

- Zaburzeń regulacji sygnałów pobudzających i hamujących rozwój tkanki (np. zespół policystycznych jajników).

Do powstania nowotworu złośliwego prowadzą defekty genetyczne i zaburzenia epigenetyczne (patrz rozdz. 1), będące najczęściej wynikiem długotrwałej ekspozycji na różne szkodliwe czynniki zewnętrzne.

Około 70% nowotworów złośliwych u ludzi jest związanych ze szkodliwymi nawykami i niezdrowym trybem życia, a także wieloletnią ekspozycją zawodową lub środowiskową. Dlatego najczęściej nowotwory złośliwe rozpoznaje się u osób, które ukończyły 50.–55. rż.

W tabeli 3.3 przedstawiono najważniejsze szkodliwe czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy.

Tabela 3.3. Czynniki szkodliwe a zachorowalność na nowotwory

Czynnik szkodliwy

Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik szkodliwy

Dym tytoniowy

Rak płuca, rak krtani, rak jamy ustnej, rak gardła, rak przełyku, rak trzustki, rak pęcherza moczowego, rak nerki, rak żołądka, rak szyjki macicy, ostra białaczka, rak jelita grubego

Alkohole (nadmiar, zwłaszcza wysokoprocentowych alkoholi)

Rak jamy ustnej i gardła, rak krtani, rak przełyku, rak wątroby, rak piersi

Dieta bogata w tłuszcze zwierzęce i wysokokaloryczna

Rak jelita grubego, rak prostaty, rak piersi

Dieta z dużą zawartością czerwonego mięsa

Rak jelita grubego

Dieta oparta na potrawach wędzonych, peklowanych, konserwowanych lub grilowanych

Rak przełyku, rak żołądka

Doustne środki antykoncepcyjne

Rak piersi, rak trzonu macicy (estrogeny)

Duża liczba partnerów seksualnych (infekcja HPV16/18)

Rak szyjki macicy, rak odbytu, rak prącia

Cytostatyki

Białaczki, zespoły mielodysplastyczne

Leki immunosupresyjne

Białaczki, chłoniaki

Promienie ultrafioletowe

Czerniak skóry, raki skóry

Promieniowanie jonizujące

Białaczki, raki skóry, rak tarczycy, rak pęcherza moczowego, rak piersi, rak płuca, rak żołądka, rak jelita grubego

Azbest (np. przemysł okrętowy, produkcja izolatorów, rozbiórka domów)

Rak płuca, międzybłoniak opłucnej, raki skóry

Chrom lub nikiel (np. przemysł przetwórczy)

Rak płuca, rak jamy nosowej

Arsen (np. hutnictwo, praca z pestycydami)

Rak płuca, raki skóry, rak wątroby

Benzen (kontakt zawodowy lub nałogowy z lakierami, klejami, farbami)

Białaczki, zespoły mielodysplastyczne

Policykliczne węglowodory (np. dymy fabryczne, oleje mineralne, smary, rozpuszczalniki, asfalt)

Rak płuca, rak nerki, rak prostaty, rak pęcherza moczowego

Aromatyczne aminy (np. przemysł gumowy)

Rak pęcherza moczowego, rak wątroby, rak żołądka

Pył drzewny (przemysł meblowy)

Rak jamy ustnej, rak zatok

Chlorek winylu (produkcja PCV)

Rak wątroby, mięsak wątroby

Wirus Epsteina-Barr (EBV)

Chłoniak Burkitta, chłoniaki z komórek B u osób HIV(+), chłoniak Hodgkina, rak nosogardła

Wirusy HTLV-1 i HTLV-2

Białaczki/chłoniaki T-komórkowe

Wirus mięsaka Kaposiego (KSHV = HHV-8)

Mięsak Kaposiego

Wirusy zapalenia wątroby B lub C

Rak wątroby

Helicobacter pylori

Chłoniaki żołądka, rak żołądka